2 - [[2-Ethoxy - {{1 1}} - ({{1 1}} - υδροξυ - 1 - πιπεριδινυλ) φαινύλιο ] αμινο] -5, 1 1 - διϋδρο-5, 1 1 - διμεθυλ-6Η-πυριμιδο [{{1 1 }}, 5-β] [1, {1 1}}] βενζοδιαζεπιν-6-όνη CAS 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2

περιγραφή προϊόντος

Όνομα προϊόντος: 2 - [[2-Ethoxy - {{1 1}} - ({{1 1}} - υδροξυ - 1 - πιπεριδινυλ) φαινυλ] αμινο] -5, 1 1 - διϋδρο-5, 1 1 - διμεθυλ-6Η-πυριμιδο [{{1 {{ 13}}}}, 5-β] [1, {{1 1}}] βενζοδιαζεπιν-6-όνο CAS NO: 1 23 {{{{ 13}} 1}} {{1 1}} 80-50-2

Συνώνυμα:

XMD 8-92 (δωρεάν βάση)

6 H-Pyrimido [4, 5-b] [{{4}}, 4] βενζοδιαζεπίνη - 6 - ένα, 2 - [[ 2-αιθοξυ - 4 - (4 - υδροξυ - {{4}} - πιπεριδινυλ) φαινυλ] αμινο] -5, {{4}} {{{ {5}}}} - διϋδρο-5, {{4}} {{4}} - διμεθυλ-;

Χημικός ενισχυτής GG; Φυσικές ιδιότητες

Εμφάνιση: λευκή έως υπόλευκη σκόνη

Δοκιμασία: ≥ 98. 0%

Πυκνότητα: 1. 3 g / cm 3

Σημείο βρασμού: 741. 8 ℃ σε 760 mmHg

Σημείο ανάφλεξης: 402. 4 ℃

In Vitro

Το XMD8-9 2 παρουσιάζει τη μεγαλύτερη συνάφεια προς το BMK {{{{3 2}}}} με μια μετρούμενη σταθερά διαχωρισμού (Kd) του {{2}} nM, ενώ το DCAMKL 2, TNK {{{{3 2}}} και PLK 4 παρουσιάζουν Kd's 190, 890 και 600 nM, αντίστοιχα. Το XMD8-9 2 είναι προφίλ σε όλες τις ανιχνεύσιμες κινάσες στα λύματα κυττάρων HeLa χρησιμοποιώντας τη μέθοδο KiNativ και βρέθηκε ότι είναι περίπου {{{{3 2}} 3}} 0 φορές πιο επιλεκτική για BMK {{{{3 2}}}} με IC {{{{3 2}} {{{2 6}} 0}}}} από {{{ {3 2}} 3}}. {{{{3 2}} {{2 7}}}} μM από τους πιο ισχυρούς εκτός στόχους, TNK {{{{ {3 2}}}} (IC {{{{3 2}} 7}}={{{3 2}} 8}} μM) και ACK {{ {{3 2}}}} (γνωστός και ως TNK 2, IC {{{{3 2}} 7}}={{{2 6}} {{2 6}}}} μM). Άλλοι αδύναμοι εκτός στόχων περιλαμβάνουν τον τομέα κινάσης 2 των RSK {{{{3 2}}} και RSK 2, PIK {{2 7}} A και PIK {{2 7}} B και FAK. Συγκεκριμένα, το ΜΕΚ {{{{3 2}} {2 7}}}} δεν αναστέλλεται σημαντικά από το XMD8-9 2 έως και {{{{3 {{ 46}}}} {{{2 6}} 0}}}} μM [{{3 2}}]. Το XMD8-9 2 εμφανίζει υψηλή επιλεκτικότητα στο BMK {{{{3 2}}}} σε μια δοκιμασία in vitro ATP-site δεσμευτικού διαγωνισμού έναντι του {{2 7}} 0 { {3}} κινάσες, καθώς και στη μέθοδο KiNativ έναντι όλων των ανιχνεύσιμων κινασών στα προϊόντα λύσης κυττάρων HeLa. Το XMD8-9 2 αποκλείει την ενεργοποίηση του BMG που προκαλείται από το EGF {{{{3 2}}}} με IC {{{{3 2}} {{{{46 }} 6}} 0}}}} από 2 {{2 7}} 0 nM και, με συγκέντρωση τόσο υψηλή όσο {{{{3 2}} {{{ {46}} 7}}}} μM, XMD8-9 2 δεν έχει ανασταλτική επίδραση στην ενεργοποίηση ERK {{3 2}} / 2 από το EGF [2 ].

Στο Vivo

Το XMD8-9 2 αναστέλλει σημαντικά την ανάπτυξη όγκου in vivo κατά {{{{{{}}}}}}}}%. Η φαρμακοκινητική του XMD8-9 2 αξιολογείται σε αρουραίους Sprague-Dawley στους οποίους χορηγείται μία μόνο ενδοφλέβια ή στοματική δόση. XMD8-9 2 βρέθηκε να έχει 2. Διάρκεια ημιζωής 0 ωρών 2 6 mL / λεπτό / kg. Το XMD8-9 2 έχει μέτρια κατανομή ιστών με υπολογισμένο όγκο κατανομής 3. {{{2 3}} 0}} L / kg. Το XMD8-9 2 έχει υψηλή βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα με το {{{2 3}} 2}}% της δόσης να απορροφάται. Μετά από μία εφάπαξ από του στόματος δόση 2 mg / kg, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου {{{{{{}}} 3}} 4}} nM παρατηρούνται κατά 3 0 λεπτά, με {{ 9}} {{{2 3}} 0}} Υπολειπόμενη nM {{{{2 3}} 7}} ώρα μετά τη δόση. Σε πειράματα ανεκτικότητας, υψηλές συγκεντρώσεις φαρμάκου στο πλάσμα (περίπου {{{2 3}} 8}} μM μετά τη δόση IP από {{{2 3}} 9}} mg / kg) διατηρούνται καθ 'όλη τη διάρκεια των {{2 3}} {{{2 3}} 0}} ημερών. Το XMD8-9 2 φαίνεται να είναι καλά ανεκτό και τα ποντίκια εμφανίστηκαν υγιή χωρίς κανένα σημάδι δυσφορίας. Δεν παρατηρείται αστάθεια αγγείων στα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με XMD8-9 2 [{{2 3}}]. Η θεραπεία με XMD8-9 2 τόσο σε ανοσοεπάρκεια όσο και σε ανοσοανεπάρκεια ποντίκια εμπόδισε την ανάπτυξη όγκων ξενομοσχεύματος πνευμόνων και τραχήλου της μήτρας, αντίστοιχα, κατά {{{{{{}}}}}}}}%. Αυτή η αξιοσημείωτη αντικαρκινική επίδραση του XMD8-9 2 σε μοντέλα ξενομοσχεύματος του πνεύμονα και του τραχήλου της μήτρας οφείλεται στην ικανότητα του XMD8-9 2 να αναστέλλει τον πολλαπλασιασμό των καρκινικών κυττάρων μέσω του επαγόμενου από καταστολή PML p {{ 42}} {{2 3}} πρωτεΐνη σημείου ελέγχου, και αποκλείοντας τη συμβολή της BMK {{2 3}} στην αγγειογένεση που σχετίζεται με τον όγκο. Εκτός αυτού, το BMK {{2 3}} νοκ-άουτ (KO) σε ποντίκια οδηγεί σε πλήρη και μη αναστρέψιμη αφαίρεση της πρωτεΐνης BMK {{2 3}}, ενώ η θεραπεία με XMD8-9 2 στα ποντίκια καταστέλλει μόνο τη δραστηριότητα του BMK {{2 3}}, η οποία είναι αναστρέψιμη. Δεύτερον, η αστάθεια των αγγείων που παρατηρείται στα ποντίκια BMK {{2 3}} KO μπορεί να οφείλεται στην έλλειψη του C-τερματικού τομέα μη κινάσης του BMK {{2 3}}, ο οποίος εξακολουθεί να παρόν κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ζώα XMD8-9 2 [2].

Δοκιμασία Kinase

Το προφίλ KiNativ του XMD8-92 πραγματοποιείται τόσο με ATP όσο και με ADP ακυλφωσφορική-desthiobiotin με τις ακόλουθες τροποποιήσεις. Τα προϊόντα λύσης κυττάρων HeLa (5 mg / mL συνολική πρωτεΐνη) επωάζονται παρουσία XMD8-92 στα 50 μM, 10 μM, 2 μM, 0. {{ 8}} μM και 0 μM για 1 5 λεπτά πριν από την προσθήκη του ανιχνευτή ακυλοφωσφορικού ATP ή ADP (5 συγκέντρωση μM τελικού ανιχνευτή). Όλες οι αντιδράσεις πραγματοποιούνται εις διπλούν. Οι αντιδράσεις του ανιχνευτή συνεχίστηκαν για 10 λεπτά και η αντίδραση σταμάτησε με την προσθήκη ουρίας και υποβλήθηκε σε επεξεργασία για ανάλυση MS. Τα δείγματα αναλύονται με LC-MS / MS σε ένα γραμμικό φασματόμετρο μάζας παγίδας ιόντων χρησιμοποιώντας έναν «κατάλογο στόχων» τμηματοποιημένου χρόνου σχεδιασμένο να συλλέγει φάσματα MS / MS από όλα τα συζυγή πεπτιδίου-ανιχνευτή κινάσης που μπορούν να ανιχνευθούν σε προϊόντα λύσης κυττάρων HeLa. Αυτή η λίστα στόχων δημιουργείται και επικυρώνεται με προηγούμενη εξαντλητική ανάλυση των προϊόντων λύσης HeLa. Μέχρι τέσσερα χαρακτηριστικά ιόντα θραύσματος για κάθε σύζευγμα πεπτιδίου-ανιχνευτή κινάσης χρησιμοποιούνται για την εξαγωγή σημάτων για κάθε κινάση, και μια σύγκριση του αναστολέα που υποβλήθηκε σε αγωγή για τα λύματα ελέγχου (χωρίς θεραπεία) επιτρέπει τον ακριβή προσδιορισμό της% αναστολής σε κάθε σημείο. Ετοιμάζεται ένα χειρόγραφο που περιγράφει τις λεπτομέρειες αυτής της στοχευμένης προσέγγισης φασματομετρίας μάζας [1].

Διαχειριστής ζώων

Ποντίκια [1] {{1}} × 1 05 Τα κύτταρα HeLa επαναιωρούνται σε DMEM και εγχέονται υποδορίως στη δεξιά πλευρά των ποντικών Nod / Scid ηλικίας 6 εβδομάδων (ημέρα 0 ). Τη δεύτερη ημέρα (ημέρα 1) μετά την ένεση των καρκινικών κυττάρων, τα ποντίκια τυχαιοποιούνται σε 2 ομάδες (6 ζώα, XMD8-92, 1 - 28 ημέρες και { {0}} 8 ζώα, έλεγχος). Η ομάδα XMD8-92 (1 - 28 ημέρες) αντιμετωπίζεται με XMD8-92 στη δόση των {{1}} 0 mg / kg δύο φορές την ημέρα ενδοπεριτοναϊκά. Η ομάδα ελέγχου λαμβάνει καθημερινά ενέσεις του διαλύματος φορέα ως μάρτυρας. Την ημέρα {{1 6}}, η ομάδα ελέγχου τυχαιοποιείται σε 2 ομάδες (6 ζώα, XMD8-92, {{1 6}} - 28 ημέρα και 1 2 ζώα, έλεγχος). Και την ημέρα 1 4, η υπόλοιπη ομάδα ελέγχου τυχαιοποιείται σε 2 ομάδες (6 ζώα, XMD8-92, 1 4-28 ημέρα και {{8 }} ζώα, έλεγχος). Η θεραπεία με ομάδες XMD8-92 σε XMD8-92 (7-28 ημέρες) και XMD8-92 (1 4-28 ημέρες) ξεκινά την ημέρα {{1 6}} και την ημέρα {{0 }} 4, αντίστοιχα. Το μέγεθος του όγκου μετριέται χρησιμοποιώντας ένα πάχος και ο όγκος του όγκου προσδιορίζεται [1].

Βιβλιογραφικές αναφορές:

[1]. Yang Q, et αϊ. Η φαρμακολογική αναστολή της BMK 1 καταστέλλει την ανάπτυξη του όγκου μέσω της προμυελοκυτταρικής λευχαιμικής πρωτεΐνης. Καρκινικό κύτταρο. 20 1 0 Σεπ 1 4; 1 8 (3): 258-67.

[2]. Yang Q, et αϊ. Στόχευση της οδού κινάσης BMK 1 στη θεραπεία καρκίνου. Clin Cancer Res. 2 01 1 Ιούν 1; 17 (11): 35 2 7-3 2.

[3]. Umapathy G, et αϊ. Η κινάση ALK διεγείρει την κινάση ERK 5 για την προώθηση της έκφρασης του ογκογόνου MYCN στο νευροβλάστωμα. Sci Σήμα. 2014 Οκτ 28; 7 (3 49): ra 102.

Εάν ενδιαφέρεστε για τα προϊόντα μας ή έχετε απορίες, μη διστάσετε να επικοινωνήσετε μαζί μας!

Προϊόντα με δίπλωμα ευρεσιτεχνίας προσφέρονται για R& Μόνο σκοπό D. Ωστόσο, η τελική ευθύνη βαρύνει αποκλειστικά τον αγοραστή.

Δημοφιλείς Ετικέτες: 2 - [[2-ethoxy - {{1 1}} - ({{1 1}} - υδροξυ - 1 - πιπεριδινυλ) φαινύλιο ] αμινο] -5, 1 1 - διυδρο-5, 1 1 - διμεθυλ-6η-πυριμιδο [{{1 1 }}, 5-b] [1, {1 1}}] βενζοδιαζεπιν-6-όνες 1 23 {{1 {{ 13}}}} {{1 1}} 80-50-2, κατασκευαστές, προμηθευτές, εργοστάσιο, αγορά, σε απόθεμα

• Ένα ζευγάρι: 2- [2-μεθοξυ-4- [4- (4-μεθυλοπιπεραζιν-1-υλο) πιπεριδινο-1-καρβονυλο] ανιλινο] -5,11-διμεθυλοπυριμιδο [4,5-b] [1,4] βενζοδιαζεπιν-6 -ένα CAS 1234480-84-2
• Επόμενη: Sitaxsentan Sodium CAS 210421-74-2