Ο δεύτερος γενιάς αναστολέας PARP της AstraZeneca AZD5305 εφαρμόζεται για κλινική εφαρμογή

Στις 6 Ιουλίου, ο επίσημος ιστότοπος του CDE έδειξε ότι η κλινική εφαρμογή του AstraZeneca' s δεύτερης γενιάς αναστολέα PARP (εξαιρετικά εκλεκτικού PARP1) AZD5305 έγινε αποδεκτή από την Κρατική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων.

Αφού το olaparib εγκρίθηκε για τον καρκίνο των ωοθηκών με μετάλλαξη BRCA (BRCAm) το 2014, έχουν αναπτυχθεί μια ποικιλία αναστολέων PARP και έχουν επιτύχει ευρεία επιτυχία. Ωστόσο, οι δυσμενείς επιδράσεις των φαρμάκων περιορίζουν την ικανότητά τους να χρησιμοποιούνται σε συνδυασμό με φάρμακα χημειοθεραπείας.

Οι περισσότεροι από τους αναστολείς PARP πρώτης γενιάς αναπτύχθηκαν και βελτιστοποιήθηκαν πριν ανακαλυφθεί η έννοια της σύλληψης PARP1-DNA, ο οποίος είναι ο μηχανισμός με τον οποίο οι αναστολείς PARP ασκούν συνθετική θανατηφόρα επίδραση στα κύτταρα BRCAm. Επιπλέον, δεδομένου ότι οι αναστολείς PARP πρώτης γενιάς δεν βελτιστοποιούνται επιλεκτικά στην οικογένεια PARP, αυτό μπορεί να οδηγήσει σε ανεπιθύμητες παρενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της εντερικής τοξικότητας που προκαλείται από την αναστολή της τανκυράσης ή της αιματολογικής τοξικότητας που προκαλείται από την αναστολή του PARP2.

Ως εκ τούτου, οι ερευνητές άρχισαν να αναζητούν τους καλύτερους στην κατηγορία αναστολείς PARP δεύτερης γενιάς, δηλαδή μεταξύ των άλλων 16 μελών της οικογένειας PARP, είναι ιδιαίτερα επιλεκτικοί για το PARP1 και είναι επίσης πολύ αποτελεσματικές παγίδες PARP1-DNA.

Οι αλληλουχίες αμινοξέων των PARP1 και PARP2 είναι πολύ παρόμοιες και τα περισσότερα από τα κατάλοιπα γύρω από τη θέση σύνδεσης νικοτιναμιδίου είναι τα ίδια. Ωστόσο, υπάρχουν κάποιες βασικές διαφορές υπολειμμάτων στον ελικοειδή τομέα ως διαμορφωτή του θύλακα σύνδεσης νικοτιναμιδίου. Με βάση αυτό, η AstraZeneca έλαβε την ένωση μολύβδου AZ4554 και έλαβε το υποψήφιο φάρμακο AZD5305 μέσω δομικής βελτιστοποίησης.

Στην ετήσια συνάντηση AACR του 2021, η AstraZeneca ανακοίνωσε τα προκλινικά δεδομένα του AZD5305. Ο απλός παράγοντας AZD5305 έδειξε εξαιρετικά αποτελεσματική και παρατεταμένη αντικαρκινική δράση σε επιλεγμένα ξενομοσχεύματα BRCAm και PDX in vivo μοντέλα.