Ο αναστολέας alk τρίτης γενιάς της Pfizer Lorbrena (lorlatinib) εισέρχεται στην ογκολογική ανασκόπηση σε πραγματικό χρόνο του FDA των ΗΠΑ!

Pfizer ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχθεί μια συμπληρωματική νέα εφαρμογή φαρμάκων (sNDA) για το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Lorbrena (lorlatinib) για την πρώτη γραμμή θεραπείας της αναπλαστικής κινάσης λεμφώματος (ALK) θετικές Ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC). Επί του παρόντος, η SNDA εξετάζεται από το FDA στο πλαίσιο της σε πραγματικό χρόνο ογκολογίας αναθεώρηση (RTOR) πιλοτικό πρόγραμμα, και η ημερομηνία-στόχος του νόμου για τα τέλη χρήσης συνταγογραφούμενων φαρμάκων (PDUFA) είναι απρίλιος 2021.

Lorbrena είναι ένας αναστολέας alk τρίτης γενιάς, ειδικά αναπτύχθηκε για να αναστέλλουν τις πιο κοινές μεταλλάξεις του όγκου που οδηγούν αντίσταση στα τρέχοντα φάρμακα, και να λύσει μεταστάσεις του εγκεφάλου. Σε ασθενείς με καρκίνο του πνεύμονα, έως και το 40% έχουν εγκεφαλικές μεταστάσεις.

Το sNDA βασίζεται σε δεδομένα από τη βασική μελέτη Φάσης 3 CROWN. Πρόκειται για μια μελέτη head-to-head που αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια δύο αντικαρκινικών φαρμάκων με στόχο το ALK, το Lorbrena και το Xalkori (crizotinib, crizotinib) στη θεραπεία πρώτης γραμμής του προηγμένου ALK+NSCLC. Τα δεδομένα δείχνουν ότι σε σύγκριση με το Xalkori, η θεραπεία με Lorbrena μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 72% (HR=0,28, p<0.001), and="" the="" intracranial="" remission="" rate="" is="" significantly="" improved="" (objective="" remission="" rate="" orr:="" 82%="" vs="" 23%="" ;="" complete="" remission="" rate="" cr:="" 71%="" vs="">

Τα φάρμακα που οδηγούνται από βιοδείκτες έχουν βελτιώσει την πρόγνωση των ασθενών με ALK-θετικό NSCLC, αλλά οι καινοτόμες θεραπείες εξακολουθούν να απαιτούνται για να καθυστερήσει την εξέλιξη της νόσου. Τα αποτελέσματα της μελέτης CROWN δείχνουν ότι το Lorbrena έχει τη δυνατότητα να γίνει μια επιλογή θεραπείας πρώτης γραμμής για να αλλάξει την κλινική πρακτική του ALK-θετικού NSCLC. Σχετικά στοιχεία έχουν δημοσιευθεί στο κορυφαίο διεθνές ιατρικό περιοδικό "New England Journal of Medicine" (NEJM). Βλέπε: Πρώτης γραμμής Lorlatinib ή Crizotinib σε προχωρημένο ALK-Θετικό καρκίνο του πνεύμονα.

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η νούμερο ένα αιτία των θανάτων που σχετίζονται με τον καρκίνο σε όλο τον κόσμο. NSCLC αντιπροσωπεύει περίπου το 80-85% των καρκίνων του πνεύμονα. ALK-θετικοί όγκοι αντιπροσωπεύουν περίπου 3-5% των περιπτώσεων NSCLC. Πριν από την έναρξη στοχευμένων θεραπειών και ανοσοθεραπείας, το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC ήταν μόνο 5%.

Το Xalkori είναι το πρώτο στοχευμένο φάρμακο ALK στον κόσμο που ξεκίνησε από την Pfizer. Αυτό το φάρμακο είναι η πρώτη γενιά αναπλαστικού λεμφώματος κινάσης (ALK) αναστολέας της τυροσίνης κινάσης (TKI). Από την έναρξή του το 2011, έχει αλλάξει σημαντικά το προχωρημένο στάδιο. Κλινική θεραπεία ασθενών με ALK+NSCLC.

Η Λορμπρένα είναι η τρίτη γενιά ALK-TKI, η οποία εγκρίθηκε από τον ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΌ FDA τον Νοέμβριο του 2018 για τη θεραπεία των ασθενών με ALK-θετικό μεταστατικό NSCLC, συγκεκριμένα: (1) λήψη του αναστολέα ALK πρώτης γενιάς Xalkori και τουλάχιστον ενός άλλου αναστολέα ALK (2) Ο αναστολέας alk δεύτερης γενιάς alectinib (εμπορικό σήμα: Alecensa, Novartis) ή certinib (εμπορικό σήμα: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) θεραπεία πρώτης γραμμής των μεταστατικών ασθενών.

Με βάση το ποσοστό ύφεσης του όγκου και τη διάρκεια της ύφεσης, Lorbrena έλαβε ταχεία έγκριση fda για τις παραπάνω ενδείξεις. Η μελέτη CROWN είναι μια επιβεβαιωτική μελέτη φάσης ΙΙΙ που έχει σχεδιαστεί για να μετατρέψει την ταχεία έγκριση σε πλήρη έγκριση. Με βάση τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης CROWN, τα δεδομένα αυτά θα επανεξεταστούν στο πλαίσιο του πιλοτικού προγράμματος "RTOR) του FDA των ΗΠΑ και θα μοιραστούν με άλλους ρυθμιστικούς οργανισμούς για να υποστηρίξουν την πλήρη έγκριση και να υποβάλουν αίτηση για έγκριση της θεραπείας πρώτης γραμμής του Lorbrena. Ενδείξεις: Το Yu θεραπεύει ασθενείς με ALK-θετικό μεταστατικό NSCLC που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

Chris Boshoff, MD, Chief Development Officer, Ογκολογία, Pfizer Global Product Development, δήλωσε: «Η ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΉ FDA αποφάσισε να αξιολογήσει Lorbrena sNDA στο πλαίσιο της διαδικασίας επανεξέτασης της καινοτομίας. Ο σκοπός είναι να επιταχυνθεί η έναρξη των δυνητικά μεταβαλλόμενων φαρμάκων. Η απόφαση αυτή επισημαίνει τα δεδομένα της μελέτης CROWN Η σημασία του Lorbrena και ο πιθανός αντίκτυπος του Lorbrena ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με το FDA για να παρέχουμε στους ασθενείς αυτή τη θεραπεία το συντομότερο δυνατόν."

Crown είναι μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοικτής ετικέτας, παράλληλη, δύο βραχίονα, φάση 3 δοκιμή που συμμετείχαν 296 ασθενείς με ALK-θετική προχωρημένη NSCLC που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αφελής). Στη μελέτη, αυτοί οι ασθενείς εκχωρήθηκαν τυχαία σε αναλογία 1:1 για να λάβουν μονοθεραπεία με Lorbrena (n=149) ή μονοθεραπεία με Xalkori (n=147). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο είναι η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) με βάση την αξιολόγηση της τυφλής ανεξάρτητης κεντρικής επιθεώρησης (BICR). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν PFS, συνολική επιβίωση (OS), ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR), ενδοκρανιακό ORR και ασφάλεια με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση, η μελέτη έφθασε στο κύριο καταληκτικό σημείο: σύμφωνα με τα αποτελέσματα της αξιολόγησης BICR, σε σύγκριση με το Xalkori (crizotinib), η θεραπεία με Lorbrena είχε στατιστικά σημαντική και κλινικά σημαντική βελτίωση στην PFS ( HR=0,28; 95%CI: 0,19-0,41, p<0.001), which="" is="" equivalent="" to="" reducing="" the="" risk="" of="" disease="" progression="" or="" death="" by="">

Όσον αφορά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, τα δεδομένα λειτουργικού συστήματος δεν ήταν ακόμη ώριμα κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης. Όσον αφορά την ORR, η ομάδα Lorbrena ήταν 76% (95% CI: 68-83) και η ομάδα Xalkori ήταν 58% (95% CI: 49-66). Επιπλέον, σε σύγκριση με το Xalkori, το Lorbrena παρουσίασε αυξημένη ενδοκρανιακή δραστηριότητα: 96% (95% CI: 91-98) ασθενών στην ομάδα lorbrena δεν είχαν εξέλιξη του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στους 12 μήνες, σε σύγκριση με 60 στην ομάδα του Xalkori % (95%CI: 0,49-0,69). Σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις (n=30), το ενδοκρανιακό ORR στην ομάδα του Lorbrena ήταν 82% (95%CI: 0,57-0,96; n=14) και η ομάδα Xalkori ήταν 23% (95%CI: 0,05-0,54, n =3) Το πλήρες ποσοστό ενδοκρανιακής απόκρισης (CRR) ήταν 71% και 8%, αντίστοιχα.

Σε αυτή τη μελέτη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) που εμφανίστηκαν σε περισσότερο από το 20% των ασθενών στην ομάδα Lorbrena περιελάμβαναν υπερχοληστερολαιμία (70%), υπερτριγλυκεριδαιμία (64%), οίδημα (55%), και αύξηση βάρους ( 38%), περιφερική νευροπάθεια (34%), γνωστική λειτουργία (21%) διάρροια (21%). 72% της ομάδας Lorbrena και 56% της ομάδας Xalkori είχε βαθμού 3 ή 4 ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 στην ομάδα του Lorbrena ήταν υπερτριγλυκεριδαιμία (20%), αύξηση βάρους (17%), υπερχοληστερολαιμία (16%), και υπέρταση (10%). Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή εμφανίστηκαν στο 7% των ασθενών στην ομάδα του Lorbrena και στο 9% στην ομάδα του Xalkori.