Η Terlipressin απορρίφθηκε από το FDA των ΗΠΑ και έχει εισαχθεί σε πολλές χώρες!

Η Mallinckrodt είναι μια παγκόσμια φαρμακευτική εταιρεία με έδρα το Ηνωμένο Βασίλειο. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει εκδώσει μια πλήρη Εφαρμογή Νέου Φαρμάκου (NDA) για τη λαλιπρεσσίνη (terlipressin) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με σύνδρομο ηπατορεατικού τύπου 1 (HRS-1) ). Στο CRL, το FDA δήλωσε ότι βάσει των διαθέσιμων δεδομένων, ο οργανισμός δεν μπορεί να εγκρίνει την τρέχουσα NDA της terlipressin και χρειάζεται περισσότερες πληροφορίες για να υποστηρίξει τη θετική πρόβλεψη κινδύνου-οφέλους της terlipressin στη θεραπεία ασθενών με HRS-1.

Αξίζει να σημειωθεί ότι τον Ιούλιο του τρέχοντος έτους, η Συμβουλευτική Επιτροπή Καρδιαγγειακών και Νεφρικών Ναρκωτικών της FDA (CRDAC) ψήφισε με 8 ψήφους υπέρ και 7 ψήφους κατά, προτείνοντας την έγκριση του terlipressin. Ωστόσο, οι συστάσεις της επιτροπής&# 39 δεν είναι δεσμευτικές για το FDA.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το HRS-1 επηρεάζει 30.000 έως 40.000 ασθενείς κάθε χρόνο και προς το παρόν δεν υπάρχει εγκεκριμένη φαρμακευτική θεραπεία για το HRS-1. Εάν εγκριθεί, η terlipressin θα γίνει το πρώτο φάρμακο στις Ηνωμένες Πολιτείες για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με HRS-1. Προηγουμένως, η FDA χορήγησε κατάσταση γρήγορης διαδρομής terlipressin (FTD) και Orphan Drug Status (ODD).

Χημική δομή Terlipressin (πηγή εικόνας: medchemexpress.cn)

Το σύνδρομο Hepatorenal (HRS) είναι μια σοβαρή επιπλοκή που εμφανίζεται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική νόσο, όπως κίρρωση με ασκίτη, οξεία ηπατική ανεπάρκεια και αλκοολική ηπατίτιδα, με κύρια νεφρική δυσλειτουργία. Το σύνδρομο ηπατοαρένα τύπου 1 (HRS-1) είναι ένα οξύ, απειλητικό για τη ζωή σύνδρομο που προκαλεί ταχέως προοδευτική οξεία νεφρική ανεπάρκεια σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος. Χωρίς θεραπεία, ο μέσος χρόνος επιβίωσης της νόσου είναι περίπου 2 εβδομάδες, το ποσοστό θνησιμότητας υπερβαίνει το 80% εντός 3 μηνών. Μια πρόσφατα δημοσιευμένη μελέτη έδειξε ότι τα δεδομένα απόρριψης από τις Ηνωμένες Πολιτείες έδειξαν ότι το ποσοστό θνησιμότητας στο νοσοκομείο ήταν 34,2% (n=1133) και ένα άλλο 14,4% (n=475) των ασθενών εστάλησαν σε νοσοκομεία.

Η Terlipressin είναι ένα ισχυρό ανάλογο αγγειοπιεσίνης που δρα επιλεκτικά στους υποδοχείς V1 στα κύτταρα των λείων μυών των αρτηρίων. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά, το φάρμακο μελετάται για τη θεραπεία του HRS-1. Εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών και του Καναδά, το terlipressin έχει εγκριθεί για χρήση σε πολλές χώρες. Για δεκαετίες, το φάρμακο υπήρξε το πρότυπο φροντίδας για ασθενείς με HRS-1. Σε χώρες όπου η terlipressin κυκλοφορεί ήδη στην αγορά, η terlipressin σε συνδυασμό με τη λευκωματίνη είναι επί του παρόντος το συνιστώμενο πρότυπο θεραπευτικό σχήμα για το HRS-1.

Ο Steven Romano, MD, Εκτελεστικός Αντιπρόεδρος και Διευθύνων Επιστημονικός Διευθυντής του Mallinckrodt είπε: Αν και είμαστε απογοητευμένοι με την πλήρη επιστολή απάντησης της FDA&# 39 στην terlipressin, εξακολουθούμε να είμαστε σίγουροι για τη δύναμη του CONFIRM της Φάσης 3 δεδομένα μελέτης, τα οποία είναι σπάνια Η μεγαλύτερη κλινική δοκιμή της νόσου. Το HRS-1 είναι μια πολύπλοκη ασθένεια που προσβάλλει μια ομάδα ασθενών με κρίσιμη ασθένεια. Προς το παρόν δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία στις Ηνωμένες Πολιτείες. Είμαστε έκπληκτοι και διαφωνούμε με την απόφαση της FDA&# 39 των ΗΠΑ. Και συνεχίστε να είστε αποφασισμένοι να αναζητήσετε όλες τις διαθέσιμες επιλογές, να συνεχίσετε να συνεργάζεστε με το FDA για να ζητήσετε έγκριση της terlipressin για να βοηθήσετε στην επίλυση αυτού του δυσάρεστου και απειλητικού για τη ζωή συνδρόμου."

Η εφαρμογή νέας φαρμακευτικής ουσίας της Terlipressin&# 39 βασίζεται εν μέρει στα αποτελέσματα της δοκιμής φάσης III CONFIRM (NCT02770716). Πρόκειται για τη μεγαλύτερη μελέτη προοπτικών που έχει διεξαχθεί ποτέ σε ασθενείς με HR-1 (n=300) και είναι επίσης το αποτέλεσμα 17 ετών συνεχούς ανάπτυξης της terlipressin για μάρκετινγκ στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της μελέτης ανακοινώθηκαν στην ετήσια συνάντηση του American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) το 2019. Σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με λευκωματίνη με εικονικό φάρμακο {6}}, η ομάδα θεραπείας με λαλιπρεσίνη είχε σημαντική αντιστροφή της επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας, μακροχρόνια ανακούφιση και θεραπεία πρώιμης νεφρικής αντικατάστασης (RRT). Μειωμένη ζήτηση.

Η δοκιμή CONFIRM εφάρμοσε αυστηρά κριτήρια για τον ορισμό του HRS-1. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με εικονικό φάρμακο {1}} λευκωματίνης, μια στατιστικά σημαντικά υψηλότερη αναλογία ασθενών στην ομάδα θεραπείας με λαμπρεσίνη + αλβουμίνης πέτυχε επιβεβαιωμένη αντιστροφή HRS (VHRSR) 15,8%, p=0,012). Το VHRSR ορίζεται ως: 2 διαδοχικές τιμές κρεατινίνης ορού [SCr] ≤ 1,5 mg / dL, τουλάχιστον 2 ώρες πριν από τη 14η ημέρα ή πριν από την απόρριψη, μετά τη δεύτερη SCr ≤ 1,5 mg / dL, το άτομο δεν επιβιώνει τουλάχιστον 10 ημέρες σε περίπτωση θεραπείας με νεφρική αντικατάσταση [RRT].

Επιπλέον, η terlipressin έδειξε επίσης πλεονεκτήματα στα τέσσερα προκαθορισμένα δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης, όπως: (1) Αντιστροφή HRS, που ορίζεται ως SCr ≤ 1,5 mg / dL πριν από τη 14η ημέρα ή πριν από την έξοδο (αναλογία ασθενούς: 36,2% έναντι 16,8%, p< 0,001).="" (2)="" η="" επίμονη="" διατηρούμενη="" αντιστροφή="" hrs="" ορίζεται="" ως="" η="" διατήρηση="" της="" αντιστροφής="" hrs="" εντός="" 30="" ημερών="" χωρίς="" rrt="" αιμοκάθαρση="" (λόγος="" ασθενούς:="" 31,7%="" έναντι="" 15,8%,="" pgg="" lt;="" 0,003).="" (3)="" αντιστροφή="" hrs="" στην="" υποομάδα="" συνδρόμου="" συστηματικής="" φλεγμονώδους="" απόκρισης="" (sirs)="" (ποσοστό="" ασθενών:="" 33,3%="" έναντι="" 6,3%,="" pgg="" lt;="" 0,001).="" (4)="" πριν="" από="" την="" 30η="" ημέρα,="" επιβεβαιώστε="" την="" αντιστροφή="" hrs="" χωρίς="" υποτροπή="" hrs="" (ποσοστό="" ασθενών:="" 24,1%="" έναντι="" 15,8%,="" p="">

Όσον αφορά την ασφάλεια, οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) των δύο ομάδων ήταν παρόμοιες. Το 65% (n=130) της ομάδας θεραπείας με λαλιπρεσίνη είχε σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες και το 60,6% (n=60) της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Οι πιο συχνές σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες περιελάμβαναν αναπνευστική ανεπάρκεια (10% έναντι 3%) και κοιλιακό άλγος (5% έναντι 1%).