Ο επόμενης γενιάς ανοσορρυθμιστής IMU-838: αναστέλλει γρήγορα αλλοιώσεις MRI, με αξιοσημείωτο θεραπευτικό αποτέλεσμα και υψηλή ασφάλεια!

Η Immunic Therapeutics είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία κλινικού σταδίου που επικεντρώνεται στην ανάπτυξη καλύτερης κατηγορίας στοματικών θεραπειών για τη θεραπεία χρόνιας φλεγμονής και αυτοάνοσων ασθενειών. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε στο 8ο κοινό συνέδριο ACTRIMS-ECTRIMS MSVirtual2020 το πλήρες σύνολο τυφλών κλινικών δεδομένων του κύριου περιουσιακού στοιχείου IMU-838 για τη θεραπεία της υποτροπιάζουσας-διαγραφής πολλαπλής σκλήρυνσης (RRMS) Φάση II EMPhASIS δοκιμή.

Τα θετικά αποτελέσματα κορυφαίας γραμμής που ανακοινώθηκαν τον Αύγουστο του τρέχοντος έτους έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε σε όλα τα κύρια και βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία, επιβεβαιώνοντας ότι το IMU-838 έχει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του RRMS και έχει καλή ασφάλεια και ανεκτικότητα. Τα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν σε αυτήν τη συνάντηση επεκτάθηκαν και επιβεβαίωσαν περαιτέρω τα θετικά αποτελέσματα κορυφαίας γραμμής που ανακοινώθηκαν προηγουμένως. Η ανάλυση των μη τυφλών υποομάδων έδειξε ότι η επίδραση της καταστολής της βλάβης της μαγνητικής τομογραφίας σε διαφορετικούς πληθυσμούς ήταν συνεπής. Η χρονική πορεία της καταστολής της βλάβης της μαγνητικής τομογραφίας έδειξε ότι η μείωση των αλλοιώσεων είχε συμβεί στην πρώτη σάρωση μετά την έναρξη της 6ης εβδομάδας, η οποία επιβεβαίωσε ότι το IMU-838 μπορεί γρήγορα να επιτύχει ένα σταθερό επίπεδο θεραπευτικών φαρμάκων. Επιπλέον, παρατηρήθηκε σημαντική μείωση των επιπέδων ελαφριάς αλυσίδας νευροϊνών του ορού (sNfL, βιοδείκτης της αξονικής βλάβης) στις δύο ομάδες θεραπείας του IMU-838, αλλά όχι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν ότι το IMU-838 έχει τη δυνατότητα να παρέχει ένα νέο, βολικό, κάθε φορά, στοματικό πρόγραμμα θεραπείας πρώτης γραμμής για ασθενείς με RRMS.

Ο Δρ Robert J. Fox, νευρολόγος στο Κέντρο Mellon για Σκλήρυνση κατά πλάκας, ο δημοσιογράφος των ευρημάτων και ο αντιπρόεδρος της έρευνας του Cleveland Clinic Neurological Institute, δήλωσε:&«Τα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης II του IMU-838 σε RRMS οι ασθενείς είναι εντυπωσιακοί. Ενθαρρυντικό, επειδή τα δεδομένα δείχνουν ότι η δοκιμή έχει φτάσει στα κύρια και κρίσιμα δευτερεύοντα τελικά σημεία, τα οποία έχουν υψηλή στατιστική σημασία. Είναι σημαντικό ότι το IMU-838 φαίνεται να είναι ασφαλές και καλά ανεκτό και έχει ισχυρή ικανότητα να αναστέλλει ενεργές αλλοιώσεις MRI. Σε σύγκριση με άλλα φάρμακα πρώτης γραμμής και από του στόματος στον τομέα RRMS, είναι πιο πλεονεκτικό."

Το IMU-838 είναι ένας από του στόματος εκλεκτικός ανοσοδιαμορφωτής επόμενης γενιάς που αναστέλλει τον ενδοκυτταρικό μεταβολισμό ενεργοποιημένων ανοσοκυττάρων αναστέλλοντας την διυδροροική αφυδρογονάση (DHODH). Το IMU-838 δρα σε ενεργοποιημένα Τ κύτταρα και Β κύτταρα, ενώ αφήνει άλλα ανοσοκύτταρα βασικά ανεπηρέαστα και διατηρώντας το ανοσοποιητικό σύστημα σε λειτουργία, όπως καταπολέμηση λοιμώξεων. Σε προηγούμενες δοκιμές, το IMU-838 δεν αύξησε το ποσοστό μόλυνσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επιπλέον, οι αναστολείς DHODH, όπως το IMU-838, είναι γνωστό ότι έχουν αντι-ιικό αποτέλεσμα με βάση τον ξενιστή, το οποίο δεν έχει καμία σχέση με συγκεκριμένες ιικές πρωτεΐνες και τις δομές τους. Επομένως, η αναστολή DHODH μπορεί να εφαρμοστεί ευρέως σε μια ποικιλία ιών. Το 2017, δύο κλινικές δοκιμές φάσης Ι του IMU-828 ήταν επιτυχείς.

Εκτός από την ανάπτυξη του IMU-838 για τη θεραπεία ασθενών με RRMS, το Immuno διεξάγει επίσης μια σειρά κλινικών δοκιμών φάσης II για την αξιολόγηση του IMU-838 για τη θεραπεία της νέας πνευμονίας του κορανοϊού (COVID-19) και της πρωτοπαθούς σκληρυντικής χολαγγειίτιδας (PSC), Ελκώδης κολίτιδα (UC), τα δεδομένα αναμένεται να κυκλοφορήσουν τους επόμενους μήνες.

Δομικός τύπος IMU-838 και αναστολή DHODH

Το EMPhASIS είναι μια διεθνής, πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη, παράλληλη ομαδική μελέτη, η οποία στοχεύει στην αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του IMU-838 στη θεραπεία ασθενών με RRMS. Μεταξύ των 210 ασθενών που εγγράφηκαν σε 36 κέντρα σε τέσσερις ευρωπαϊκές χώρες, 209 ασθενείς έλαβαν τουλάχιστον μία δόση IMU-838 ή εικονικό φάρμακο (n=69 στην ομάδα εικονικού φαρμάκου · n=71 στην ομάδα 30mg IMU-838 · n=71 σε το 45mg IMU- Στην ομάδα 838, n=69, από του στόματος χορήγηση μία φορά την ημέρα), 197 ασθενείς ολοκλήρωσαν την τυφλή θεραπεία για 24 εβδομάδες. Με βάση τα κλινικά στοιχεία επανάληψης και άλλων προτύπων απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού (MRI), όλοι οι εγγεγραμμένοι ασθενείς πρέπει να εμφανίζουν δραστηριότητα ασθένειας. Τα κύρια και βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία ήταν: ο αθροιστικός αριθμός βλαβών απεικόνισης μαγνητικού συντονισμού ανεξάρτητης δραστηριότητας (CUA) στην ομάδα IMU-838 45mg και 30mg ομάδα εντός 24 εβδομάδων από την τυφλή θεραπεία. Οι εξετάσεις μαγνητικής τομογραφίας πραγματοποιήθηκαν κατά την έναρξη και στις 6, 12, 18 και 24 εβδομάδες, και ένας ανεξάρτητος αναγνώστης τυφλών μαγνητικών τομογραφιών πραγματοποίησε εντατική αξιολόγηση. Αυτή η μελέτη περιλαμβάνει μια προαιρετική παρατεταμένη περίοδο θεραπείας έως 9,5 έτη για την αξιολόγηση της μακροπρόθεσμης ασφάλειας και ανεκτικότητας του IMU-838.

Όπως αναφέρθηκε προηγουμένως, η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο: εντός 24 εβδομάδων από τη θεραπεία, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, οι ασθενείς στην ομάδα δόσης των 45 mg σε συνδυασμό με ανεξάρτητη απεικόνιση ενεργού μαγνητικού συντονισμού (CUA-MRI) μείωσαν σημαντικά τον σωρευτικό αριθμό βλαβών κατά 62% (p=0,0002). Η μελέτη έφτασε επίσης στο βασικό δευτερεύον τελικό σημείο: Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ο αθροιστικός αριθμός αλλοιώσεων CUA-MRI στην ομάδα δόσεων των 30 mg μειώθηκε σημαντικά κατά 70% (p< 0,0001).="" για="" όλα="" τα="" άλλα="" δευτερεύοντα="" τελικά="" σημεία,="" συμπεριλαμβανομένων="" των="" δευτερευόντων="" τελικών="" σημείων="" που="" βασίζονται="" σε="" άλλες="" παραμέτρους="" μαγνητικής="" τομογραφίας="" και="" κλινικών="" τελικών="" σημείων="" (όπως="" συμβάντα="" υποτροπής),="" σε="" σύγκριση="" με="" την="" ομάδα="" εικονικού="" φαρμάκου,="" η="" ομάδα="" θεραπείας="" δύο="" δόσεων="" imu-838="" έδειξε="" σημαντικά="" σήματα="" και="" αριθμητικά="">

Η ανάλυση της υποομάδας του πλήρους μη τυφλού συνόλου δεδομένων έδειξε ότι το φαινόμενο καταστολής της μαγνητικής τομογραφίας των διαφόρων πληθυσμών ήταν συνεπές, συμπεριλαμβανομένου του αποτελέσματος θεραπείας ανεξάρτητου από τη θεραπεία πριν από τη μελέτη (ποτέ δεν έλαβε θεραπεία [αρχική θεραπεία] ή έλαβε θεραπεία [经 治]), προ-μελέτη Αριθμός επαναλήψεων ή χώρα εισόδου. Επιπλέον, η χρονική πορεία της καταστολής της βλάβης της μαγνητικής τομογραφίας έδειξε ότι στο πρώτο χρονικό σημείο αξιολόγησης της δοκιμής (εβδομάδα 6), υπήρξε μείωση των βλαβών, η οποία ήταν συνεπής με την ταχεία επίτευξη σταθερών επιπέδων θεραπευτικών φαρμάκων στο IMU-838 .

Άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία εκτός από την επίδραση της μαγνητικής τομογραφίας, όπως αλλαγές στη δραστηριότητα υποτροπής ή η κλίμακα κατάστασης διευρυμένης αναπηρίας (EDSS) (ένα μέτρο της νευρολογικής κατάστασης του ασθενούς) έδειξαν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, η ομάδα θεραπείας IMU-838 ήταν τότε της πρώτης υποτροπής Έχει ένα πλεονέκτημα όσον αφορά το ετήσιο ποσοστό υποτροπής, αν και η διάρκεια αυτής της μελέτης είναι πολύ μικρή για να παρέχει μια επίσημη αξιολόγηση. Αυτό υποδηλώνει ότι σε μελλοντικές μελέτες με μεγαλύτερο χρόνο παρακολούθησης, η δραστηριότητα MRI της ομάδας θεραπείας IMU-838 μπορεί να μετατραπεί σε δραστηριότητα κλινικών τελικών σημείων που σχετίζονται με υποτροπές, η οποία υποστηρίζεται επίσης από τη μετα-ανάλυση τρίτων άλλων Δοκιμές RRMS.

Σε σύγκριση με την αρχική τιμή, την 24η εβδομάδα, τα νευροφίλμ του ορού των δύο ομάδων θεραπείας του IMU-838 μειώθηκαν σημαντικά (-17,0% στην ομάδα των 30 mg και -20,5% στην ομάδα των 45 mg), ενώ οι ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν επίπεδα ορού ταυτόχρονα. Το νήμα των νεύρων αυξήθηκε ελαφρά κατά 6,5%. Η μείωση της ελαφριάς αλυσίδας των νευροϊνών του ορού (sNfL, ένας βιοδείκτης βλάβης στον άξονα) έχει αποδειχθεί ότι σχετίζεται με νευροεκφυλισμό και νευροεφλεγμονώδεις διαδικασίες. Τα τελευταία χρόνια, έχει γίνει ο πιο σημαντικός ορός για το MS One από τους βιοδείκτες.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα κορυφαίας γραμμής που δημοσιεύθηκαν προηγουμένως, το πλήρες σύνολο τυφλών δεδομένων επιβεβαίωσε επίσης ότι το IMU-838 είναι γενικά καλά ανεκτό και η ασφάλειά του είναι παρόμοια με το εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (TEAE) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν πονοκέφαλος και ρινοφαρυγγίτιδα, οι οποίες εμφανίστηκαν σε περισσότερο από το 5% των ασθενών που έλαβαν IMU-838 και εικονικό φάρμακο. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) ήταν γενικά ήπιες και μόνο ένα σοβαρό ανεπιθύμητο συμβάν εμφανίστηκε (ομάδα εικονικού φαρμάκου) Σε αυτή τη μελέτη, μόνο 3 ασθενείς είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ένας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (καρκίνος του τραχήλου της μήτρας) και 2 στην ομάδα θεραπείας IMU-838 (ανοιχτά κατάγματα, πέτρες ουρητήρα / υδρονέφρωση). Δεν υπήρχαν σημάδια ηπατοτοξικότητας στην έκθεση ΑΕ, η οποία επιβεβαιώθηκε από μια λεπτομερή ανάλυση, η οποία έδειξε ότι δεν υπήρχε γενική επίδραση στα ηπατικά ένζυμα και τη χολερυθρίνη. Το IMU-838 δεν έχει σημαντική επίδραση στους αιματολογικούς δείκτες, ούτε ουδετεροπενία, λευκοπενία ή λεμφοπενία. Σε αυτή τη μελέτη, κάθε δόση IMU-838 δεν έδειξε γενική επίδραση στα επίπεδα ουρικού οξέος στον ορό ή αύξηση της συχνότητας εμφάνισης αιματουρίας. Κατά τη διάρκεια της περιόδου τυφλωτικής θεραπείας 24 εβδομάδων, το ποσοστό απόσυρσης της ομάδας θεραπείας IMU-838 ήταν μόνο 4,3%, ενώ η ομάδα εικονικού φαρμάκου ήταν 7,2%.

Ο Διευθύνων Σύμβουλος της Immunic Andreas Muehler, MD, επεσήμανε:&»; Τα πλήρη ερευνητικά δεδομένα ενισχύουν σημαντικά την εμπιστοσύνη μας στο δυναμικό του IMU-838 ως μια νέα επιλογή από του στόματος θεραπείας για το RRMS. Συγκεκριμένα, τα αποτελέσματα της έρευνας δείχνουν ότι οι δύο δόσεις των μετρήσεων και των βιοδεικτών που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα IMU-838 είναι εξίσου αποτελεσματικές και αυτές οι δύο δόσεις δεν έχουν προβλήματα ασφάλειας, τα οποία θα είναι ένας σημαντικός διακριτικός παράγοντας. Από την πλήρη ανάλυση της δόσης αυτής της δοκιμής, πιστεύουμε ότι 30mg / Ημέρα είναι η καταλληλότερη δόση και μπορεί να χρησιμοποιηθεί για παρατεταμένη θεραπεία ασθενών που βρίσκονται ακόμη σε δοκιμές."