Το NMPA δημοσιεύει κατευθυντήριες γραμμές για την έρευνα σχετικά με τις τεχνικές προδιαγραφές των νιτροζαμινών στα χημικά για σχόλια

Πρόσφατα, ο FDA ανακοίνωσε τρεις διαδοχικές ανακοινώσεις για την ρανιτιδίνη και το πρόβλημα των ακαθαρσιών νιτροσαμίνης έχει ωθηθεί στην έξοδο αέρα. Στις 10 Ιανουαρίου, η Κρατική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων εξέδωσε τις «τεχνικές κατευθυντήριες αρχές για τη μελέτη των ακαθαρσιών νιτροσαμίνης στα χημικά φάρμακα (Σχέδιο για την υποβολή παρατηρήσεων)».

Όσον αφορά τις ακαθαρσίες νιτροζαμίνης, η κρατική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων δημοσίευσε τελικά σχετικές τεχνικές κατευθυντήριες γραμμές για σχόλια. Οι γνωμοδοτήσεις έχουν δύο μεθόδους υπολογισμού για τα όρια των ακαθαρσιών νιτροσαμίνης και δίνουν παραδείγματα:

Παράδειγμα 1: Όριο ακαθαρσιών νιτροσαμίνης με τιμή TD50 που συνιστά η αρχή

Γενικά, για τις μεταλλαξιογόνες προσμείξεις με θετικά δεδομένα καρκινογένεσης, συνιστάται να υπολογιστεί η ημερήσια αποδεκτή πρόσληψη (AI) με βάση την τιμή TD50 της καρκινογόνου ουσίας στη βάση δεδομένων CPDB (Καρκινογένεση). Οι τιμές TD50 του NDMA σε ποντίκια και αρουραίους ήταν 0.189 mg / kg / ημέρα και 0.0959 mg / kg / ημέρα, αντίστοιχα. Σύμφωνα με την πιο συντηρητική τιμή TD50 αρουραίου 0,0959mg / kg / ημέρα και σωματικού βάρους σώματος 50kg, η μέγιστη ημερήσια πρόσληψη ανθρώπινου NDMA υπολογίζεται ως: 0,0959mg / kg / ημέρα Χ 50kg / 50000 = 0,0095959mg / ημέρα ≈ 96ng / Ημέρα, αυτή τη στιγμή ο αντίστοιχος κίνδυνος όγκου είναι ένας στους 100.000. Εάν υπολογίζεται σύμφωνα με τη μέγιστη ημερήσια δόση των 320 mg βαλσαρτάνης, το όριο NDMA ορίζεται σε:

96 ng / 320 mg = 0.00003% = 0.30 ppm.

Παράδειγμα 2: Όριο ακαθαρσιών νιτροσαμίνης με τιμή TD50 που δεν βρέθηκε στη βάση δεδομένων αρχής [7b]

Δεν υπάρχουν δεδομένα TD50 για τα DIPNA και EIPNA στη βάση δεδομένων CPDB. Σύμφωνα με τη μέθοδο που προτείνεται στο κεφάλαιο 7.5 του ICHM7 (R1), ειδικές περιπτώσεις μπορούν να συνδυαστούν για να χρησιμοποιηθούν τα δεδομένα καρκινογένεσης άλλων ενώσεων των οποίων η δομή είναι στενά σχετιζόμενη με την τρέχουσα ένωση ως καρκινογένεση της τρέχουσας ένωσης. Σεξουαλικά δεδομένα. Προκειμένου να επιβεβαιωθούν οι στενά σχετιζόμενες δομές, με βάση τα αποτελέσματα της ανάλυσης SAR και τα χαρακτηριστικά ότι αυτές οι ενώσεις μπορούν να σχηματίσουν ιόντα αλκυλ διαζωνίου, πιστεύεται ότι τα δεδομένα καρκινογένεσης του NDEA μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον υπολογισμό των τιμών ΑΙ των DIPNA και EIPNA. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των Sulc et al. (2010), οι Ν-νιτροζαμίνες αλκυλίου μπορούν να μετατραπούν στα αντίστοιχα αλκυλοδιαζόλια που μπορούν να προκαλέσουν ομοιοπολική τροποποίηση του ϋΝΑ ίη νίνο μέσω της μεθόδου α-υδροξυλίωσης και ταυτόχρονα να απελευθερώσουν τις ενώσεις καρβονυλομάδας.

Σύμφωνα με την ημερήσια δόση βαλσαρτάνης και τον κύκλο φαρμακευτικής αγωγής, αναφερόμενος στη μέθοδο υπολογισμού του Παραδείγματος 1, μπορεί να συμπεράνει ότι η μέγιστη ημερήσια πρόσληψη ατόμων με DIPNA και EIPNA είναι 26,5ng / ημέρα και ο αντίστοιχος κίνδυνος όγκου είναι 1 σε 100.000 αυτή τη στιγμή. Ενας.