Οι ερευνητές έχουν αναπτύξει μια νέα γενιά αναστολέων της κινάσης BCR-ABL που ξεπερνούν την αντίσταση στο Imatinib

Ο Liu Qingsong, ερευνητής στο Ινστιτούτο Υγείας και Ιατρικής Τεχνολογίας, Ινστιτούτο Ερευνών Hefei, Κινεζική Ακαδημία Επιστημών, έχει σημειώσει νέα πρόοδο στη θεραπεία της χρόνιας μυελογενής λευχαιμίας (CML) και ανέπτυξε μια νέα γενιά αναστολέα BRC-ABL κινάσης που μπορεί ξεπέρασε τις πολλαπλές μεταλλάξεις αντίστασης του imatinib CHMFL-48, σχετικά ερευνητικά αποτελέσματα δημοσιεύθηκαν στο Διαδίκτυο στο European Journal of Pharmacology.

Η χρόνια μυελογενής λευχαιμία είναι ένας κακοήθης αιματοποιητικός όγκος βλαστικών κυττάρων του μυελού των οστών, ο οποίος αντιπροσωπεύει περίπου το 15% των λευχαιμιών νέας έναρξης σε ενήλικες. Το γονίδιο σύντηξης BCR-ABL είναι ο κύριος παράγοντας που οδηγεί στην CML, οπότε έχει μελετηθεί ευρέως ως στόχος φαρμάκου. Ως ο πρώτος αναστολέας BCR-ABL που έχει εγκριθεί για εμπορία, το imatinib έχει χρησιμοποιηθεί επιτυχώς στη θεραπεία πρώτης γραμμής του CML. Ωστόσο, μελέτες έχουν δείξει ότι με τον παρατεταμένο χρόνο φαρμακευτικής αγωγής, είναι αναπόφευκτο να υπάρξει δεύτερη φορά λόγω του στόχου στην κλινική. Αντοχή στα ναρκωτικά που προκαλείται από μεταλλάξεις. Παρόλο που τα φάρμακα δεύτερης γραμμής όπως το dasatinib μπορούν να ξεπεράσουν κάποιες μεταλλάξεις αντίστασης, δεν μπορούν να ξεπεράσουν τη μετάλλαξη T315I στην πύλη BCR-ABL. Παρόλο που το panatinib φαρμάκου τρίτης γραμμής μπορεί να ξεπεράσει τη μετάλλαξη T315I, αυξάνει τους κινδύνους φλεβικής θρομβοεμβολής, αρτηριακής υπέρτασης και σοβαρής αρτηριακής απόφραξης, περιορίζοντας την κλινική εφαρμογή του. Επομένως, η ανάπτυξη ενός αναστολέα BCR-ABL που μπορεί να ξεπεράσει πολλαπλές μεταλλάξεις αντίστασης του imatinib και έχει καλή ασφάλεια έχει σημαντική κλινική αξία.

Οι ερευνητές χρησιμοποίησαν σχεδιασμό φαρμάκων με τη βοήθεια υπολογιστή και ανέπτυξαν ένα πολύ ενεργό μικρό μόριο CHMFL-48 μέσω βελτιστοποίησης δομής. Μελέτες σε επίπεδο πρωτεϊνών και κυττάρων έχουν δείξει ότι το CHMFL-48 μπορεί αποτελεσματικά να αναστέλλει την άγρια ​​τύπου κινάση BCR-ABL (wt) και μια σειρά μεταλλάξεων ανθεκτικών στο imatinib, συμπεριλαμβανομένων των T315I, F317L, E255K, Y253F και M351T. Κατά την ανίχνευση των οδών σηματοδότησης μεταλλαγμένων κυττάρων BCR-ABL άγριου τύπου και BCR-ABL, βρέθηκε ότι το CHMFL-48 μπορεί να αναστέλλει σημαντικά την αυτοφωσφορυλίωση του BCR-ABL και τις καθοδικές οδούς σηματοδότησης, όπως STAT5 και CRKL. και μπλοκάρετε τον κυτταρικό κύκλο στη φάση G0-G1, προκαλείται απόπτωση κυττάρου. Ιη νίνο φαρμακοδυναμικά πειράματα δείχνουν ότι το CHMFL-48 μπορεί να αναστέλλει σημαντικά την ανάπτυξη υποδόριων μεταμοσχευμένων όγκων ποντικού που κατασκευάστηκαν από κύτταρα K562 σε δόση 25 mg / kg / ημέρα και ο ρυθμός αναστολής του όγκου (TGI) μπορεί να φτάσει το 100%. Το μοντέλο ποντικού που κατασκευάστηκε από p210-T315I BaF3 κύτταρα έδειξε επίσης ένα καλό αντικαρκινικό αποτέλεσμα. Σε δόση 100 mg / kg / ημέρα, ο ρυθμός αναστολής του όγκου μπορεί να φτάσει το 48%.