Η αμερικανική FDA χορήγησε την ανακάλυψη φαρμάκων με αναστολείς Futibatinib (TAS-120)!

Η ιαπωνική φαρμακευτική εταιρεία Taiho Pharmaceutical (Taiho Pharmaceutical) και η εταιρεία ογκολογίας Taiho Oncology ανακοίνωσαν πρόσφατα από κοινού ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει χορηγήσει τον ομοιοπολικά συνδυασμένο αναστολέα FGFR futibatinib (TAS-120) πρωτοποριακό χαρακτηρισμό φαρμάκων (BTD)), που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (χολαγγειοκαρκίνωμα, CCA) που φέρουν αναδιάταξη γονιδίου FGFR2 (συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής σύντηξης) και έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία. Το 2018, η FDA χορήγησε επίσης τον Ορφανό Φάρμακο (ODD) για το futibatinib για τη θεραπεία της CCA

Το BTD είναι ένα νέο κανάλι αναθεώρησης των ναρκωτικών που δημιουργήθηκε από το FDA το 2012. Στόχος του είναι να επιταχύνει την ανάπτυξη και τον έλεγχο για τη θεραπεία σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή ασθενειών και υπάρχουν προκαταρκτικά κλινικά στοιχεία ότι το φάρμακο βρίσκεται σε ένα ή περισσότερα νέα φάρμακα που έχουν βελτιωθεί σημαντικά κλινικά σημαντικά τελικά σημεία. Τα φάρμακα που λαμβάνονται από BTD μπορούν να λάβουν στενότερη καθοδήγηση, συμπεριλαμβανομένων αξιωματούχων υψηλού επιπέδου της FDA κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης, ώστε να διασφαλιστεί ότι οι ασθενείς θα λάβουν νέες επιλογές θεραπείας στο συντομότερο χρονικό διάστημα.

Η μοριακή δομή του futibatinib (TAS-120) (πηγή εικόνας: macklin.cn)

Το Futibatinib (TAS-120) είναι ένας αναστολέας μικρών μορίων FGFR1, 2, 3 και 4 από το στόμα, ισχυρός, επιλεκτικός και μη αναστρέψιμος. Αυτή τη στιγμή αναπτύσσεται ως θεραπεία για προχωρημένους συμπαγείς όγκους με ανώμαλα γονίδια FGFR1-4. Μια πιθανή θεραπεία για ασθενείς (συμπεριλαμβανομένου του χολαγγειοκαρκινώματος). Σε όγκους που φέρουν παρεκκλίσεις γονιδίων FGFR1-4, η φουμπατιμπινίμπη μπορεί επιλεκτικά και ανεπανόρθωτα να συνδεθεί στην τσέπη σύνδεσης ΑΤΡ του FGFR1-4, οδηγώντας στην αναστολή των οδών μεταγωγής σήματος που προκαλούνται από FGFR, τη μείωση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. .

Η FDA χορήγησε futibatinib BTD με βάση τα αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της μελέτης Φάσης 2 FOENIX-CCA2. Τα λεπτομερή αποτελέσματα της μελέτης θα παρουσιαστούν στην ετήσια συνάντηση της Αμερικανικής Ένωσης Καρκίνου για την Έρευνα του 2021 (AACR) που θα πραγματοποιηθεί από τις 9 έως τις 14 Απριλίου 2021.

Τα προσωρινά δεδομένα που ανακοινώθηκαν προηγουμένως στη διάσκεψη του ESMO τον Σεπτέμβριο του 2020 έδειξαν ότι το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) της θεραπείας με φουμπαμπατινίμπη ήταν 37,3%, η μέση διάρκεια απόκρισης (DOR) ήταν 8,3 μήνες, έλεγχος της νόσου μετά από παρακολούθηση ≥6 μήνες Το ποσοστό (DCR) είναι 82%. Συγκεκριμένα, παρατηρήθηκε ύφεση θεραπείας σε όλες τις υποομάδες των βασικών χαρακτηριστικών (συμπεριλαμβανομένης της ηλικίας, του φύλου και των προηγούμενων συστημικών θεραπειών), συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων ≥65 ετών (ORR=57%, n=8/14). Κατά τη διάρκεια της μελέτης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του futibatinib ήταν ελεγχόμενες.

Ο Martin J. Birkhofer, MD, ανώτερος αντιπρόεδρος και επικεφαλής ιατρικός σύμβουλος της Taiho Oncology, δήλωσε: Είμαστε πολύ ευχαριστημένοι που το FDA αναγνωρίζει τα πιθανά οφέλη της futibatinib σε ασθενείς με CCA που είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία. Ανυπομονούμε να συνεχίσουμε τον διάλογό μας με το FDA και άλλες ρυθμιστικές αρχές για να παρέχουμε futibatinib σε ασθενείς με χολαγγειοκαρκίνωμα παγκοσμίως."

Το χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA) είναι ένας καρκίνος που εμφανίζεται στους χολικούς αγωγούς και μπορεί να ταξινομηθεί σύμφωνα με την ανατομική του προέλευση: το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (iCCA) εμφανίζεται στον ενδοηπατικό χοληφόρο πόρο και το εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (eCCA) εμφανίζεται στον εξωηπατικό χοληφόρο πόρο. . Οι ασθενείς με CCA συνήθως βρίσκονται σε αργά ή αργά στάδια κακής πρόγνωσης όταν διαγιγνώσκονται. Η συχνότητα εμφάνισης CCA ποικίλλει από περιοχή σε περιοχή και η επίπτωση στη Βόρεια Αμερική και την Ευρώπη είναι 0,3-3,4 / 100.000. Το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για το iCCA (όλα τα στάδια SEER προστίθενται μαζί) είναι 9%.

Η κύρια θεραπεία για το CCA είναι η χειρουργική εκτομή. Εάν ο όγκος δεν μπορεί να αφαιρεθεί εντελώς με χειρουργική επέμβαση και η άκρη του ιστού που αφαιρείται με χειρουργική επέμβαση εμφανίζεται καρκινικά κύτταρα (που ονομάζονται επίσης θετικά), μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Ούτε ο καρκίνος του σταδίου 3 ούτε του σταδίου 4 μπορεί να απομακρυνθεί πλήρως με χειρουργική επέμβαση. Επί του παρόντος, οι τυπικές επιλογές θεραπείας περιορίζονται σε ακτινοθεραπεία, παρηγορητική φροντίδα, μεταμόσχευση ήπατος, χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και επεμβατική ακτινολογία.

Ο υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGFR) παίζει σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, τη μετανάστευση και την αγγειογένεση των καρκινικών κυττάρων (σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων). Η σύντηξη, η αναδιάταξη, η μετατόπιση και η γονιδιακή ενίσχυση στο FGFR σχετίζονται στενά με την εμφάνιση και ανάπτυξη μιας ποικιλίας όγκων. Η σύντηξη ή αναδιάταξη του FGFR2 εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο iCCA και παρατηρείται στο 10-16% των ασθενών.

Pemazyre-pemigatinib (αναστολέας FGFR, πηγή εικόνας: medchemexpress.cn)

Όσον αφορά τη στοχευμένη θεραπεία CCA, το φάρμακο Pemazyre που αναπτύχθηκε από τον βιολογικό συνεργάτη Cinda&# 39, Incyte, εγκρίθηκε από τις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρωπαϊκή Ένωση και την Ιαπωνία τον Απρίλιο του 2020 και τον Μάρτιο του 2021, αντίστοιχα, για τη θεραπεία της προηγούμενης θεραπείας, FGFR2 σύντηξη ή υποτροπή Ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα που δεν μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Pemazyre είναι η πρώτη και μοναδική στοχευμένη θεραπεία για το χολαγγειοκαρκίνωμα στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ιαπωνία και την Ευρωπαϊκή Ένωση. Το φάρμακο μπορεί να εμποδίσει την ανάπτυξη και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων αποκλείοντας τον FGFR2 σε καρκινικά κύτταρα. Επειδή το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι ένας καταστροφικός καρκίνος με σοβαρές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες, στο Pemazyre έχει προηγουμένως χορηγηθεί κατάσταση ορφανών ναρκωτικών, κατάσταση ανακάλυψης φαρμάκων, κατάσταση ελέγχου προτεραιότητας και ταχεία αξιολόγηση.

Το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό του Pemazyre&# 39, η πεμιγκατινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, στοματικός αναστολέας μικρών μορίων έναντι των ισομερών FGFR 1, 2 και 3. Σε προκλινικές μελέτες, η πεμιγκατινίμπη έχει επιβεβαιωθεί ότι έχει ισχυρή και εκλεκτική φαρμακολογική δράση κατά των καρκινικών κυττάρων με FGFR μεταβολές γονιδίων.

Οι κανονιστικές εγκρίσεις της Pemazyre&# 39 στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ιαπωνία και την Ευρωπαϊκή Ένωση βασίζονται σε δεδομένα που βασίζονται στη μελέτη FIGHT-202. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Pemazyre. Τα αποτελέσματα της μελέτης ανακοινώθηκαν πρόσφατα στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) 2019. Τα δεδομένα δείχνουν ότι μεταξύ των ασθενών με σύντηξη ή αναδιάταξη FGFR2 (κοόρτη Α), διάμεση παρακολούθηση 15 μηνών, ο συνολικός αριθμός μονοθεραπείας Pemazyre Το ποσοστό απόκρισης (ORR) ήταν 36% (πρωτογενές τελικό σημείο) και η διάμεση διάρκεια η απόκριση (DoR) ήταν 7,49 μήνες (δευτερεύον τελικό σημείο).

Τον Δεκέμβριο του 2018, η Cinda Biotech κατέληξε σε συμφωνία στρατηγικής συνεργασίας και αποκλειστικής άδειας με την Incyte για την προώθηση της κλινικής ανάπτυξης τριών φαρμάκων (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) σε θεραπεία μεμονωμένου ή συνδυασμού σε ηπειρωτική Κίνα, Χονγκ Κονγκ, Μακάο και Ταϊβάν. Και εμπορευματοποίηση. Σύμφωνα με τους όρους της συμφωνίας συνεργασίας, η Incyte θα λάβει προκαταβολή ύψους 40 εκατομμυρίων δολαρίων από τη Cinda Bio, καθώς και τη δεύτερη πληρωμή σε μετρητά ύψους 20 εκατομμυρίων δολαρίων μετά την πρώτη υποβολή μιας νέας αίτησης για ναρκωτικά στην Κίνα το 2019. Επιπλέον, η Incyte θα είναι επιλέξιμες για πιθανές πληρωμές ορόσημων ανάπτυξης έως και 129 εκατομμύρια δολάρια και πιθανές πληρωμές για εμπορικά ορόσημα έως και 202,5 ​​εκατομμύρια $.