ΗΠΑ FDA αρνείται να εγκρίνει NHE3 αναστολέα Tenapanor--2/2

Τον Δεκέμβριο του 2017, η Fosun Pharma έλαβε την αποκλειστική άδεια ανάπτυξης και εμπορευματοποίησης του tenapanor στην Κίνα (συμπεριλαμβανομένων των Ειδικών Διοικητικών Περιοχών της Ηπειρωτικής Κίνας, του Χονγκ Κονγκ και του Μακάο) από το Ardelyx. Τον Σεπτέμβριο του 2019, έγιναν δεκτές αιτήσεις κλινικών δοκιμών δισκίων Tenapanor IBS-C. τον Δεκέμβριο του 2019, έγιναν δεκτές εφαρμογές κλινικών δοκιμών δισκίων tenapanor υπερφωσφαταιμίας.

Στη θεραπεία του IBS-C, το tenapanor μειώνει την απορρόφηση του νατρίου από το λεπτό έντερο και το παχύ έντερο αναστέλλοντας το NHE3 στην επάνω επιφάνεια των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων, γεγονός που οδηγεί σε αύξηση της έκκρισης νερού στον εντερικό αυλό, επιταχύνοντας έτσι την εντερική περισταλτική και καθιστώντας τα κόπρανα πιο μαλακά και χαλαρά. Οι ασθενείς με IBS-C έχουν αυξημένες κινήσεις του εντέρου και μειωμένο κοιλιακό άλγος. Σε ζωικά μοντέλα, το tenapanor έχει επίσης αποδειχθεί ότι μειώνει τον κοιλιακό άλγος μειώνοντας τη σπλαχνική υπερευαισθησία και μειώνοντας την εντερική διαπερατότητα. Σε ένα μοντέλο αρουραίου της υπερευαισθησίας του παχέος εντέρου, ο tenapanor μείωσε τη σπλαχνική υπεραλγησία (VHL) και ομαλοποίησε την διέγερση των αισθητήριων νευρώνων του παχέος εντέρου.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, τον Σεπτέμβριο του 2020, το tenapanor (εμπορική ονομασία: Ibsrela, δισκία 50mg) εγκρίθηκε από τον FDA. Το φάρμακο λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές την ημέρα για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με IBS-C, αυξάνοντας τις κινήσεις του εντέρου και μειώνοντας τον κοιλιακό άλγος. Θα πρέπει να επισημανθεί ότι στη θεραπεία του IBS-C, η ετικέτα του φαρμάκου Ibsrela συνοδεύεται από προειδοποίηση μαύρου κουτιού: υποδεικνύει ότι υπάρχει κίνδυνος σοβαρής αφυδάτωσης σε παιδιατρικούς ασθενείς. Το φάρμακο απαγορεύεται να χρησιμοποιείται σε ασθενείς κάτω των 6 ετών. Σε νεαρούς αρουραίους, το tenapanor μπορεί να προκαλέσει θάνατο, πιθανώς λόγω αφυδάτωσης. Το Ibsrela δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς ηλικίας 6 έως κάτω των 12 ετών. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Ibsrela σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

μηχανισμός δράσης tenapanor

Στη θεραπεία της υπερφωσφαταιμίας σε ασθενείς με αιμοκάθαρση CKD, καθώς η λειτουργία του NHE3 είναι η ανταλλαγή πρωτονίων (H+) και η απορρόφηση νατρίου (Na+), ο τενανόρος αναστέλλει το NHE3 στην επάνω επιφάνεια των εντερικών επιθηλιακών κυττάρων και αυξάνει τα ενδοκυτταρικά πρωτόνια (H+). Τα πρωτόνια (H+) σφίγγουν επιλεκτικά τις συνδέσεις μεταξύ των κυττάρων, οδηγώντας σε αλλαγές στη διαμόρφωση των επιθηλιακών κυτταρικών συνδέσεων, μειώνοντας τη διαπερατότητα ειδικά για τα φωσφορικά άλατα, οδηγώντας σε παρακυτταϊκές οδούς (παρακυττικές οδούς, το κύριο μονοπάτι για διαιτητική απορρόφηση φωσφορικών αλάτων) ) Η απορρόφηση του φωσφορικού άλατος μειώνεται, μειώνοντας έτσι το επίπεδο φωσφόρου στον ορό. Το παρακυτταρικό μονοπάτι αναφέρεται στο μονοπάτι μέσω του οποίου τα θρεπτικά συστατικά και το νερό εισέρχονται στον διακυτταρικό χώρο μέσω των στενών συνδέσεων μεταξύ γειτονικών επιθηλιακών κυττάρων και στη συνέχεια στο αίμα. Κλινικά και προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι το tenapanor αναστέλλει το NHE3 και δεν έχει καμία επίδραση στην πορεία απορρόφησης των μακρομορίων.

Το Ardelyx έχει πραγματοποιήσει κλινικές δοκιμές φάσης 3 για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας του tenapanor στον έλεγχο του φωσφόρου στον ορό σε ενήλικες ασθενείς με αιμοκάθαρση CKD: (1) 2 δοκιμές μονοθεραπείας-βραχυπρόθεσμη μελέτη φάσης μονοθεραπείας 3 BLOCK (n =219, 12 εβδομάδες), μακροχρόνια θεραπεία ενός παράγοντα Φάση 3 μελέτη PHREEDOM (n=423, 52 εβδομάδες). (2) 1 μελέτη DUAL MECHANISM-Φάση 3 AMPLIFY (n=235, 4 εβδομάδες), αξιολογώντας το συνδυασμό tenapanor Η θεραπεία διπλού μηχανισμού των συνδετικών φωσφορικών αλάτων συγκρίνεται με τα συνδετικά φωσφορικά άλατα μίας χρήσης.

Και οι τρεις δοκιμές φάσης 3 πληρούσαν τα κύρια και βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία: tenapanor, βραχυπρόθεσμα, μακροπρόθεσμα και συνδυασμό με συνδετικά φωσφορικά άλατα μείωσαν σημαντικά τα επίπεδα φωσφόρου στον ορό. Το Ardelyx διεξάγει επίσης μια μελέτη επέκτασης ανοικτής ετικέτας NORMALIZE (n=171) για να αξιολογήσει την ικανότητα του tenapanor μόνο ή σε συνδυασμό με το sevelamer να φτάσει σε φυσιολογικά επίπεδα φωσφόρου (2,5-4,5 mg/dL).