Το Bardoxolone, ένας νέος ενεργοποιητής από το στόμα Nrf2, είναι υπό εξέταση στις Ηνωμένες Πολιτείες!

Η Reata Pharma είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία κλινικού σταδίου αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών μέσω μοριακών οδών που περιλαμβάνουν μεταβολισμό των κυττάρων και ρύθμιση της φλεγμονής για τη θεραπεία σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή ασθενειών. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχτεί μια νέα αίτηση για φάρμακα (NDA) για τη βαρδοξολόνη μεθυλ (βαρδοξολόνη) για τη θεραπεία της χρόνιας νεφρικής νόσου (CKD) που προκαλείται από το σύνδρομο Alport. Το FDA θα επανεξετάσει το NDA σύμφωνα με ένα τυπικό πρόγραμμα αναθεώρησης. Η ημερομηνία στόχος του νόμου περί συνταγογράφησης χρηστών για τα ναρκωτικά (PDUFA) είναι η 25η Φεβρουαρίου 2022. Το FDA ενημέρωσε επίσης τη Reata ότι σχεδιάζει επί του παρόντος να συγκαλέσει συμβουλευτική επιτροπή για να συζητήσει το NDA.

Το σύνδρομο Alport είναι μια κληρονομική νεφρίτιδα, μια γενετική ασθένεια που προσβάλλει κυρίως τα νεφρά, επηρεάζοντας περίπου 30.000-60.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Είναι μια απειλητική για τη ζωή ασθένεια και δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία. Εάν εγκριθεί, η βαρδοξολόνη θα γίνει η πρώτη θεραπεία για το σύνδρομο Alport στην αγορά των ΗΠΑ. Σύμφωνα με μια πρόβλεψη που εκδόθηκε από την EvaluatePharma στις αρχές του έτους από τον οργανισμό έρευνας αγοράς φαρμακευτικών προϊόντων, οι πρώτες πωλήσεις βαρδοξολόνης αναμένεται να είναι πολύ μικρές, αλλά θα φτάσει γρήγορα στην κατάσταση βαρέων βαρών (1 δισεκατομμύριο δολάρια ΗΠΑ) το 2024, με εκτιμώμενες πωλήσεις 1,12 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ, 2026 Θα επιταχυνθεί περαιτέρω σε 2,5 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ το έτος.

Ο Warren Huff, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Reata, δήλωσε:&«Είμαστε πολύ χαρούμενοι που το FDA δέχτηκε το bardoxolone NDA και ανυπομονούμε να συνεχίσουμε να συνεργαζόμαστε με το FDA κατά τη διάρκεια της διαδικασίας αναθεώρησης. Το σύνδρομο Alport είναι ένας από τους ταχύτερα αναπτυσσόμενους τύπους CKD και είναι για ασθενείς και οικογένειες Είναι μια πραγματικά καταστροφική ασθένεια. Εάν εγκριθεί, η βαρδοξολόνη μπορεί να γίνει το πρώτο φάρμακο για τη θεραπεία του συνδρόμου Alport και να επιβραδύνει την εξέλιξη της νεφρικής νόσου σε ασθενείς."

Το NDA βασίζεται στα δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από την κλινική δοκιμή CARDINAL Phase 3. Πρόκειται για μια διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, τυχαιοποιημένη δοκιμή που στρατολόγησε 157 ασθενείς με CKD που προκλήθηκαν από σύνδρομο Alport σε περίπου 50 περιοχές μελέτης στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρώπη, την Ιαπωνία και την Αυστραλία. Στη δοκιμή, οι ασθενείς ανατέθηκαν τυχαία σε αναλογία 1: 1 και έλαβαν στοματική βαρδοξολόνη ή εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα. Το κύριο τελικό σημείο για το δεύτερο έτος της μελέτης ήταν η αλλαγή στον εκτιμώμενο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR) από την έναρξη μετά από 100 εβδομάδες θεραπείας. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι η αλλαγή του eGFR από την έναρξη στην εβδομάδα 104 (4 εβδομάδες μετά την τελευταία δόση στο δεύτερο έτος θεραπείας).

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι κατά την 100η και την 104η εβδομάδα, η νεφρική λειτουργία των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με βαρδοξολόνη βελτιώθηκε στατιστικά σημαντικά σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου με τη μέτρηση του eGFR. Σε αυτή τη μελέτη, η βαρδοξολόνη ήταν καλά ανεκτή και το προφίλ ασφάλειας ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε προηγούμενες δοκιμές. Οι αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) ήταν γενικά ήπιες έως μέτριες. Σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν βαρδοξολόνη ήταν μυϊκές κράμπες και αυξημένες τρανσαμινάσες.

Μοριακή δομή μεθυλο βαρδοξολόνης (πηγή εικόνας: adooq.com)

Το σύνδρομο Alport είναι μια σπάνια κληρονομική CKD που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί κολλαγόνο τύπου IV. Το κολλαγόνο τύπου IV είναι το κύριο δομικό συστατικό της βασικής μεμβράνης του σπειραματοποιημένου νεφρού. Το σύνδρομο Alport επηρεάζει παιδιά και ενήλικες. Τα νεφρά του ασθενούς χάνουν σταδιακά την ικανότητα να φιλτράρουν τα απόβλητα από το αίμα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESKD), που απαιτεί θεραπεία χρόνιας αιμοκάθαρσης ή μεταμόσχευση νεφρού. Μεταξύ των ασθενών με τους πιο σοβαρούς τύπους ασθενειών, το ποσοστό αιμοκάθαρσης είναι περίπου 50% στην ηλικία των 25, περίπου 90% στην ηλικία των 40 και περίπου 100% στην ηλικία των 60 ετών. Σύμφωνα με το Ίδρυμα του Συνδρόμου Alport (Σύνδρομο Alport Ίδρυμα), το σύνδρομο Alport επηρεάζει περίπου 30.000-60.000 άτομα στις Ηνωμένες Πολιτείες. Προς το παρόν δεν υπάρχει εγκεκριμένο φάρμακο για τη θεραπεία της CKD που προκαλείται από το σύνδρομο Alport.

Η βαρδοξολόνη είναι ένας ερεθιστικός, ενεργοποιητής Nrf2 από το στόμα. Το Nrf2 είναι ένας παράγοντας μεταγραφής που μπορεί να προκαλέσει πολλαπλές μοριακές οδούς που αποκαθιστούν τη μιτοχονδριακή λειτουργία, μειώνουν το οξειδωτικό στρες και αναστέλλουν τα προφλεγμονώδη σήματα και προάγουν την υποχώρηση της φλεγμονής. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, στη βαρδοξολόνη χορηγήθηκε ορφανός χαρακτηρισμός φαρμάκου (ODD) για τη θεραπεία του συνδρόμου Alport και της αυτοσωματικής κυρίαρχης πολυκυστικής νεφρικής νόσου (ADPKD). Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η βαρδοξολόνη έλαβε επίσης την ODD για τη θεραπεία του συνδρόμου Alport.

Εκτός από τη μελέτη CARDINAL Phase 3, η bardoxolone αξιολογεί επί του παρόντος τη θεραπεία ασθενών με ADPKD στη μελέτη FALCON Phase 3 και CKD που διατρέχουν κίνδυνο ταχείας προόδου στη μελέτη MERLIN Phase 2. Επιπλέον, η Kyowa Kirin έχει αποκτήσει άδεια βαρδοξολόνης από τη Reata και αυτή τη στιγμή αξιολογεί τη θεραπεία της διαβητικής νεφροπάθειας (DKD) στη μελέτη AYAME Phase 3. Μέχρι τώρα, η μελέτη φάσης 2 της βαρδοξολόνης στη θεραπεία ασθενών με CKD που προκαλείται από ADPKD, νεφροπάθεια IgA, εστιακή τμηματική σπειραματοσκλήρωση και διαβήτη τύπου 1 έχει επιτύχει θετικά αποτελέσματα.