Η deucravacitinib του Μπρίστολ-Μάιερς Σκουίμπ στη θεραπεία της ψωρίασης 2 φάση 3 κλινική αποτελεσματικότητα νικά amgen Otezla!

Bristol-Myers Squibb (BMS) ανακοίνωσε πρόσφατα στην Αμερικανική Ακαδημία Δερματολογίας Εικονική Εμπειρία Συνεδρίου (AAD VMX) την αξιολόγηση του νέου αντιφλεγμονώδους φαρμάκου deucravacitinib (BMS-986165) στη θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση. Θετικά αποτελέσματα μιας βασικής μελέτης Φάσης 3 (POETYK PSO-1, POETYK PSO-2). Το Deucravacitinib είναι ένας πρώτης τάξεως, από του στόματος, εκλεκτικός αναστολέας κινάσης τυροσίνης 2 (TYK2) με μοναδικό μηχανισμό αναστολής των οδών IL- 12, IL- 23 και ιντερφερόνης τύπου 1. Αυτό το φάρμακο είναι ο πρώτος και μοναδικός αναστολέας TYK2 που αξιολογείται σε κλινική έρευνα για τη θεραπεία διαφόρων ανοσο-διαμεσολαβημένων ασθενειών.

Τα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν στη συνάντηση έδειξαν ότι οι δύο μελέτες έφθασαν στα κοινά αρχικά και δευτερεύοντα τελικά σημεία: επιβεβαιώθηκε ότι η δεουκραβασιτινίμπη (6 mg, μία φορά την ημέρα) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και το Otezla (απρεμιλάστη, 30 mg, δύο φορές την ημέρα) Σημαντική αποτελεσματικότητα και υπεροχή, συμπεριλαμβανομένου ενός σημαντικά υψηλότερου ποσοστού ασθενών που επιτυγχάνουν μια περιοχή ψωρίασης και βελτίωση δείκτη σοβαρότητας τουλάχιστον 75% σε σχέση με την αρχική τιμή (PASI75) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και το Otezla την εβδομάδα 16, τη συνολική αξιολόγηση του στατικού ιατρού (sPGA) ) Η βαθμολογία είναι πλήρης ή σχεδόν πλήρης αφαίρεση δερματικών βλαβών (sPGA 0/1). Σε σύγκριση με το Otezla, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών έφθασε σε PASI75 και sPGA 0/ 1 την εβδομάδα 24 και διατηρήθηκε μέχρι την εβδομάδα 52. Σε αυτή τη μελέτη, deucravacitinib ήταν ασφαλής και καλά ανεκτή.

April Armstrong, MD, καθηγητής δερματολογίας στο Πανεπιστήμιο της Νότιας Καλιφόρνιας, δήλωσε: «Σε αυτές τις δύο βασικές μελέτες, deucravacitinib είναι ανώτερη από Otezla σε πολλαπλά τελικά σημεία, συμπεριλαμβανομένων των δεικτών ανθεκτικότητας απόκρισης και συντήρησης. Αυτό δείχνει ότι η ανάγκη για συστηματική θεραπεία , Ανάγκη για μια καλύτερη από του στόματος επιλογή για τη θεραπεία ασθενών με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση, deucravacitinib έχει τη δυνατότητα να γίνει ένα νέο πρότυπο της στοματικής φροντίδας. Επειδή πολλοί ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση εξακολουθούν να μην λαμβάνουν επαρκή θεραπεία, ή ακόμη και καμία θεραπεία, γι 'αυτό είναι επίσης ενθαρρυντικό ότι η δευραβασινίμπη βελτιώνει τα συμπτώματα και την πρόγνωση του ασθενούς σε μεγαλύτερο βαθμό από το Otezla."

Η Mary Beth Harler, MD, Επικεφαλής Ανοσολογίας και Ανάπτυξης Ίνωσης στο Bristol-Myers Squibb, δήλωσε: «Τα αποτελέσματα και των δύο μελετών επιβεβαίωσαν ότι η δεουκραβασιτινίμπη έχει τη δυνατότητα να γίνει μια επιλογή από του στόματος θεραπείας για ασθενείς με ψωρίαση. Πιστεύουμε ότι η δεκραβασιτινίμπη βρίσκεται σε ένα ευρύ φάσμα ανοσομεσολαβημένων ασθενειών. Με μεγάλες δυνατότητες, δεσμευόμαστε να προογκρίνουμε το εκτεταμένο πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της δεκραβασιτινίμπης. Επί του παρόντος, συζητάμε με ρυθμιστικούς οργανισμούς με στόχο να φέρουμε αυτή τη νέα θεραπεία σε κατάλληλους ασθενείς το συντομότερο δυνατό.»

Το Otezla είναι ένα από του στόματος αντιφλεγμονώδες φάρμακο της Celgene, το οποίο αποκτήθηκε από την Amgen έναντι 13,4 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ τον Αύγουστο του 2019. Τον Ιανουάριο του 2019, η Bristol-Myers Squibb (BMS) ανακοίνωσε την εξαγορά της Νέας Βάσης έναντι 74 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ. Στο πλαίσιο της αντιμονοπωλιακής αναθεώρησης της Ομοσπονδιακής Επιτροπής Εμπορίου των ΗΠΑ (FTC), η Otezla αναγκάστηκε να πωλήσει και ανέλαβε η Amgen. Το Otezla είναι ένας από του στόματος εκλεκτικός αναστολέας μικρών μορίων phosphodiesterase 4 (PDE4) και έχει εγκριθεί για 3 ενδείξεις (μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση, ενεργό ψωριασική αρθρίτιδα, στοματικά έλκη που σχετίζονται με τη νόσο του Behcet). Εκείνη την εποχή, το Otezla ήταν η μόνη από του στόματος, μη βιολογική θεραπεία για την ψωρίαση και την ψωριασική αρθρίτιδα και το μόνο φάρμακο για τη θεραπεία των στοματικών ελκών που σχετίζονται με τη νόσο του Behcet. Σύμφωνα με την έκθεση επιδόσεων του 2020 που δημοσιεύθηκε από την Amgen, η Otezla έχει πωλήσεις 2,195 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ, καθιστώντας το το τρίτο φάρμακο με τις μεγαλύτερες πωλήσεις για την Amgen.

Το Deucravacitinib είναι ένας νέος από του στόματος εκλεκτικός αναστολέας TYK2 που αναπτύχθηκε από το Bristol-Myers Squibb. Έχει ένα μοναδικό μηχανισμό δράσης διαφορετικό από άλλους αναστολείς κινάσης. Το TYK2 είναι μια ενδοκυτταρική κινάση σήματος που μεσολαβεί στη μεταγωγή σήματος των IL-23, IL-12 και τύπου I IFN. Αυτές οι κυτοκίνες είναι φυσικές κυτοκίνες που εμπλέκονται στη φλεγμονή και την ανοσολογική απόκριση. Η EvaluatePharma, ένας οργανισμός έρευνας της φαρμακευτικής αγοράς, εξέδωσε μια έκθεση στις αρχές του τρέχοντος έτους προβλέποντας ότι οι πωλήσεις της deucravacitinib το 2026 θα φτάσουν τα 2,21 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ.

Επί του παρόντος, deucravacitinib αξιολογείται για τη θεραπεία ενός ευρέος φάσματος των ανοσο-μεσολαβημένων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της ψωρίασης, της ψωριασικής αρθρίτιδας, του λύκου, και της φλεγμονώδους νόσου του εντέρου. Εκτός από το POETYK PSO-1 και το POETYK PSO-2, η Μπρίστολ-Μάιερς Σκουίμπ διεξάγει άλλες τρεις μελέτες Φάσης 3 για το deucravacitinib: POETYK PSO-3 (NCT04167462), POETYK PSO-4 (NCT03924427), POETYK PSO-LTE (NCT04036435) ).

Η χημική δομή της δεκραβασιτινίμπης (πηγή εικόνας: genome.jp)

Το POETYK PSO-1 (NCT03624127) και το POETYK PSO-2 (NCT03611751) είναι δύο παγκόσμιες μελέτες φάσης 3 που διεξήχθησαν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή κατά πλάκας ψωρίαση για την αξιολόγηση της σχετικής Για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του εικονικού φαρμάκου και του Otezla (απρεμιλά). Και οι δύο μελέτες είναι πολυκεντρικές, τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές δοκιμές, με την εγγραφή 666 και 1.020 ασθενών, αντίστοιχα, και αξιολογήθηκαν deucravacitinib (6 mg, μία φορά την ημέρα), εικονικό φάρμακο και Otezla (30 mg, δύο φορές την ημέρα). Η μελέτη POETYK PSO-2 έχει επίσης μια τυχαία περίοδο απόσυρσης και υποχώρησης μετά από 24 εβδομάδες.

Το κοινό κύριο καταληκτικό σημείο των δύο μελετών είναι: κατά τη 16η εβδομάδα της θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, το ποσοστό των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με δεουκραβασιτινίμπη έφθασε σε PASI75 και sPGA 0/1. Τα βασικά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία περιλαμβάνουν: την εβδομάδα 16, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν PASI75 και sPGA 0/1 στην ομάδα θεραπείας deucravacitinib σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με Otezla και άλλους δείκτες.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι και οι δύο μελέτες έφθασαν στο κοινό κύριο τελικό σημείο: κατά τη 16η εβδομάδα της θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ένα σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα θεραπείας με δεουκραβασιτινίμπη πέτυχε PASI75 και sPGA 0/1. Στις δύο μελέτες, ο κρίσιμος χρόνος Όσον αφορά τα τελικά σημεία, το PASI75 και το sPGA 0/1 την 16η και 24η εβδομάδα χρησιμοποιήθηκαν για αξιολόγηση. Deucravacitinib έδειξε καλύτερη κάθαρση του δέρματος από ό, τι Otezla. Το Deucravacitinib είναι καλά ανεκτό και το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών (AE) είναι χαμηλό.

Κλινικές δεδομένα δευκραβασινίμπης

Τα συγκεκριμένα αποτελέσματα είναι:

—— Ποσοστά ανταπόκρισης pasi75 στις μελέτες POETYK PSO- 1 και POETYK PSO- 2: (1) Την εβδομάδα 16, 58, 7% και 53, 6% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με δεουκραβασιτινίμπη πέτυχαν pasi75 αποκρίσεις, αντίστοιχα, και 12, 7% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, αντίστοιχα. 9, 4% και η ομάδα θεραπείας με Otezla ήταν 35, 1% και 40, 2%, αντίστοιχα. (2) Κατά την 24η εβδομάδα, το 69, 0% και το 59, 3% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με δεουκραβασιτινίμπη πέτυχαν pasi75 αποκρίσεις και 38, 1% και 37, 8% στην ομάδα θεραπείας με Otezla, αντίστοιχα. (3) Το 82, 5% και το 81, 4% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με δεουκραβασιτινίμπη έλαβαν ανταπόκριση pasi75 την εβδομάδα 24 και συνέχισαν να λαμβάνουν θεραπεία με δεουκραβασιτινίμπη, αντίστοιχα, διατήρησαν ανταπόκριση στο PASI75 την εβδομάδα 52.

—— Το ποσοστό ανταπόκρισης sPGA 0/1 στις μελέτες POETYK PSO- 1 και POETYK PSO- 2: (1) Την εβδομάδα 16, 53, 6% και 50, 3% της ομάδας θεραπείας με δεουκρασιτινίμπη πέτυχαν ανταπόκριση sPGA 0/ 1, οι ομάδες εικονικού φαρμάκου ήταν 7, 2%, 8, 6%, η ομάδα θεραπείας με Otezla ήταν 32, 1%, 34, 3%. (2) Την εβδομάδα 24, το 58, 4% και το 50, 4% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με δεκαβασιτινίμπη πέτυχαν ανταπόκριση sPGA 0/ 1, αντίστοιχα, και 31, 0% και 29, 5% στην ομάδα θεραπείας με Otezla, αντίστοιχα.

- Το Deucravacitinib έχει δείξει ισχυρή αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και το Otezla: συμπεριλαμβανομένης της υπεροχής έναντι του εικονικού φαρμάκου στο κοινό πρωτεύον τελικό σημείο και ανώτερο από το Otezla στο βασικό δευτερεύον τελικό σημείο. Εκτός από τους δείκτες PASI75 και sPGA 0/1, η δεουκραβασιτινίμπη ήταν ανώτερη από την Otezla σε πολλαπλά δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία των δύο μελετών, υποδεικνύοντας σημαντική και κλινικά σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων της επιβάρυνσης των συμπτωμάτων και των δεικτών ποιότητας ζωής.

—— Ασφάλεια και ανεκτικότητα: Σε 2 μελέτες, η δευχραζινίμπη είναι ασφαλής και καλά ανεκτή. Μετά από 16 εβδομάδες θεραπείας, το 2, 9% της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (n=419), το 1, 8% της ομάδας deucravacitinib (n=842) και το 1, 2% της ομάδας του Otezla (n=422) εμφάνισαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAE), αντίστοιχα 3, 8%, 2, 4% και 5, 2% των ασθενών εμφάνισαν ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) που οδήγησαν σε διακοπή του φαρμάκου. Μετά από 52 εβδομάδες θεραπείας, το SAE μετά τη ρύθμιση της έκθεσης (προσαρμοσμένη συχνότητα έκθεσης ανά 100 έτη ασθενούς [EAIR]) ήταν 5, 7 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 5, 7 στην ομάδα deucravacitinib και 4, 0 στην ομάδα του Otezla. Κατά τη διάρκεια της ίδιας χρονικής περιόδου των δύο μελετών, το EAIR που προκάλεσε τη διακοπή του φαρμάκου ήταν 9, 4 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 4, 4 στην ομάδα deucravacitinib και 11, 6 στην ομάδα του Otezla. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφαλείας τις εβδομάδες 16-52. Στις δύο μελέτες, η συχνότητα εμφάνισης κακοήθων όγκων, σημαντικών ανεπιθύμητων καρδιαγγειακών συμβαμάτων (MACE), φλεβικής θρομβοεμβολής (VTE) και σοβαρών λοιμώξεων ήταν χαμηλή και ήταν βασικά η ίδια στην ενεργό ομάδα θεραπείας. Μέσα σε 52 εβδομάδες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές αλλαγές σε διάφορους εργαστηριακούς δείκτες (συμπεριλαμβανομένης της αναιμίας, των αιμοσφαιρίων, των λιπιδίων του αίματος και των ηπατικών ενζύμων).