eprenetapopt + venetoclax + Αζακιτιδίνη στη θεραπεία της μεταλλαγμένης οξείας μυελογενούς λευχαιμίας TP53 (AML): πλήρες ποσοστό ύφεσης 37%!

Η Aprea Therapeutics ανακοίνωσε πρόσφατα ότι μια κλινική δοκιμή φάσης 1/2 που αξιολογεί το eprenetapopt (APR-246) σε συνδυασμό μεvenetoclaxκαι η αζακιτιδίνη για τη θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών με μεταλλαγμένη οξεία μυελογενή λευχαιμία TP53 έφτασαν στο προκαθορισμένο πρωταρχικό τελικό σημείο του πλήρους ρυθμού απόκρισης (CRR).

Το eprenetapopt είναι ένα μικρό μόριο φάρμακο που έχει αποδειχθεί ότι αποκαθιστά τη μεταλλαγμένη και αδρανοποιημένη πρωτεΐνη p53 στη διαμόρφωση και τη λειτουργία του p53 άγριου τύπου, την ενεργοποιεί ξανά και προκαλεί προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο σε ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα.

Στους 30 ασθενείς των οποίων η αποτελεσματικότητα μπορεί να αξιολογηθεί κατά τη στιγμή της ανάλυσης δεδομένων, το CRR ήταν 37%και το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (CR/CRi) της πλήρους ύφεσης (CRi) με ατελή ανάρρωση αιματολογίας CR + ήταν 53 %. Η δοκιμή έφτασε στο κύριο τελικό σημείο αποτελεσματικότητας του CRR, το οποίο βασίζεται στον σχεδιασμό δύο σταδίων του Simon' Από τη στιγμή της υποκλοπής δεδομένων, εξακολουθούν να υπάρχουν 11 ασθενείς που συνεχίζουν να λαμβάνουν θεραπεία και συνεχίζουν να παρακολουθούνται για ασφάλεια και αποτελεσματικότητα.

Η εταιρεία σχεδιάζει να συζητήσει το σύνολο δεδομένων με την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) στο δεύτερο εξάμηνο του 2021 και αναμένει να δημοσιεύσει τα δεδομένα της δοκιμής σε μελλοντικά επιστημονικά ή ιατρικά συνέδρια.

Ο Eyal Attar, MD, Chief Medical Officer της Aprea Therapeutics, δήλωσε:" Είμαστε πολύ ικανοποιημένοι με τα αποτελέσματα της συνδυαστικής θεραπείας prerenetapot, venetoclax και azacitidine σε αυτόν τον πολύ δύσκολο να αντιμετωπιστεί μεταλλαγμένος πληθυσμός AML TP53. Αυτή είναι μια σοβαρή ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη. Ικανοποιημένος πληθυσμός ασθενών. Αφού ο FDA χορήγησε πρόσφατα Fast Track Designation (FTD) και Orphan Drug Designation (ODD), αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν περαιτέρω τις δυνατότητες του eprenetapopt στη θεραπεία των μυελοειδών κακοηθειών."

Μοριακή δομή APR-426

Η οξεία μυελογενής λευχαιμία (ΟΜΛ) είναι ο πιο κοινός τύπος λευχαιμίας ενηλίκων και έχει τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης σε άτομα 60 ετών και άνω. Η ασθένεια χαρακτηρίζεται από μη φυσιολογικό, ανώριμο πολλαπλασιασμό των λευκών αιμοσφαιρίων, που επηρεάζει την παραγωγή φυσιολογικών κυττάρων αίματος. Η AML μπορεί να είναι νέα, μπορεί να είναι δευτερεύουσα στην εξέλιξη άλλων ασθενειών του συστήματος αίματος ή μπορεί να προκληθεί από διαφορετικές προηγούμενες κακοήθειες που αντιμετωπίστηκαν με χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία. Η πρόγνωση της δευτερογενούς AML είναι χειρότερη από αυτή της νέας AML. Οι μεταλλάξεις TP53 σχετίζονται με κακή συνολική πρόγνωση. Περίπου το 20% των νεοδιαγνωσθέντων ασθενών με AML, περισσότερο από το 30% των ασθενών με AML που σχετίζονται με τη θεραπεία και το 70-80% των ασθενών με σύνθετους καρυότυπους έχουν μεταλλάξεις TP53.

Το γονίδιο καταστολής όγκων p53 είναι το πιο κοινό μεταλλαγμένο γονίδιο σε ανθρώπινους όγκους, που αντιπροσωπεύει περίπου το 50% των ανθρώπινων όγκων. Αυτές οι μεταλλάξεις συνήθως σχετίζονται με αντικαρκινική αντοχή στα φάρμακα και κακή συνολική επιβίωση και αντιπροσωπεύουν μια σημαντική ανεκπλήρωτη ιατρική ανάγκη στη θεραπεία του καρκίνου.

Το eprenetapopt (APR-246) είναι ένα μικρό μόριο που μπορεί να αποκαταστήσει τη δραστηριότητα του μεταλλαγμένου ρ53 και να προκαλέσει απόπτωση. Το eprenetapopt είναι ένα προφάρμακο που μπορεί να μετατραπεί στη δραστική ένωση μεθυλενοκινουκλιδινόνη (MQ), η οποία είναι ένας υποδοχέας Michael που συνδέεται με το μεταλλαγμένο ρ53 μέσω κυστεΐνης και αποκαθιστά τη διαμόρφωση και τη λειτουργία άγριου τύπου της ρ53. Το eprenetapopt έχει αποδειχθεί ότι επανενεργοποιεί μεταλλαγμένη και αδρανοποιημένη πρωτεΐνη p53, προκαλώντας έτσι προγραμματισμένο θάνατο ανθρώπινων καρκινικών κυττάρων.

eprenetapopt μηχανισμός δράσης

Το eprenetapopt έχει παρατηρήσει προκλινική αντικαρκινική δραστηριότητα σε μια ποικιλία στερεών καρκίνων και καρκίνων του αίματος, συμπεριλαμβανομένου του μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (MDS), της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML) και του καρκίνου των ωοθηκών. Επιπλέον, το eprenetapopt έχει παρατηρηθεί ότι έχει ισχυρή συνεργιστική επίδραση με παραδοσιακά αντικαρκινικά φάρμακα (όπως χημειοθεραπεία) καθώς και με νεότερα αντικαρκινικά φάρμακα που βασίζονται σε μηχανισμούς και αναστολείς σημείων ελέγχου ανοσο-ογκολογίας.

Εκτός από τις προκλινικές δοκιμές, έχει ολοκληρωθεί ένα κλινικό έργο φάσης 1/2, το οποίο επιβεβαίωσε ότι το eprenetapopt έχει καλή ασφάλεια, βιολογική και επιβεβαιωμένη κλινική ανταπόκριση σε αιματολογικές κακοήθειες και συμπαγείς όγκους με γονιδιακή μετάλλαξη TP53. Η βασική κλινική δοκιμή φάσης 3 του eprenetapopt σε συνδυασμό με AZA για τη θεραπεία πρώτης γραμμής του μεταλλαγμένου MDS TP53 έχει ολοκληρωθεί, αλλά το κύριο στατιστικό τελικό σημείο του πλήρους ρυθμού ύφεσης δεν έχει επιτευχθεί. Επί του παρόντος, βρίσκονται σε εξέλιξη άλλες κλινικές δοκιμές του eprenetapopt για τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών και στερεών όγκων.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο FDA χορήγησε πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκου eprenetapopt (BTD), ονομασία ορφανών φαρμάκων (ODD) και γρήγορο προσδιορισμό (FTD) για τη θεραπεία του MDS. Επιπλέον, ο FDA χορήγησε επίσης eprenetapopt ODD και FTD για τη θεραπεία της AML. Στην Ευρώπη, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) χορήγησε επίσης την eprenetapopt την ονομασία ορφανών φαρμάκων για τη θεραπεία του MDS και της AML.

Εκτός από το eprenetapopt, το Aprea διαθέτει επίσης ένα φάρμακο APR-548, το οποίο είναι μια νέα γενιά μικρού μορίου επανενεργοποιητή p53, που δείχνει υψηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα σε μεταλλαγμένες κυτταρικές σειρές TP53 και έχει αυξημένη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με το eprenetapopt. Είναι αποτελεσματικό και έδειξε αναστολή της ανάπτυξης όγκου in vivo μετά από χορήγηση από το στόμα σε ποντίκια που φέρουν όγκο.