Ο πρώτος αναστολέας πρόσφυσης της GlaxoSmithKline Rukobia (fostemsavir) θα εγκριθεί σύντομα στην ΕΕ

ViiV Healthcare είναι ένα HIV / AIDS έρευνα φαρμάκων και ανάπτυξης εταιρεία που ελέγχεται από GlaxoSmithKline (GSK) και pfizer και Shionogi. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (ΕΜΑ) εξέδωσε θετική ανασκόπηση προτείνοντας έγκριση του Rukobia (fostemsavir) 600mg δισκία παρατεταμένης αποδέσμευσης, σε συνδυασμό με άλλα αντιρετροϊκά φάρμακα (ARV), Για τη θεραπεία ενηλίκων πολλαπλών ανθεκτικών στον HIV 1 που δεν μπορούν να κατασκευάσουν ένα ανασταλτικό αντιιικό πρόγραμμα.

Το Rukobia είναι ένας νέος αναστολέας σύνδεσης για τη θεραπεία της λοίμωξης hiv-1. Τον Ιούνιο του τρέχοντος έτους, Rukobia εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ για τις ενδείξεις: σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα ARV για τη θεραπεία των ασθενών που έχουν δοκιμάσει πολλαπλές θεραπείες hiv (βαριά θεραπεία-έμπειρος, HTE) και οφείλονται σε αντοχή στα φάρμακα / δυσανεξία ή ασφάλεια Εξετάστε το πολυ-ανθεκτικό στα φάρμακα HIV-1 ενήλικες που έχουν αποτύχει το τρέχον σχήμα ARV. Στη βασική μελέτη Φάσης ΙΙΙ BRIGHT, οι περισσότεροι (60%) HTE πολυ-ανθεκτικά στα φάρμακα HIV-1 ενήλικα μολυσμένα άτομα έλαβαν Rukobia και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου για την επίτευξη και τη διατήρηση της ιογενούς καταστολής μέχρι 96 εβδομάδες, και CD4 + T τεχνολογία κυττάρων είναι κλινικά διαθέσιμη Σημασία βελτίωση.

Σημαντική πρόοδος τις τελευταίες δεκαετίες έχει βελτιώσει σημαντικά τη θεραπεία του HIV, και για πολλούς ασθενείς, ο HIV θεωρείται μια ελεγχόμενη δια βίου ασθένεια. Ωστόσο, λόγω της ανθεκτικότητας στα φάρμακα, της ανεκτικότητας ή της ασφάλειας, οι ενήλικες ασθενείς με HTE (περίπου το 6% των ατόμων με hiv λοίμωξη) έχουν μικρή ή καθόλου επιλογή και διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης και θανάτου από το AIDS, και απαιτούνται επειγόντως πρόσθετες θεραπευτικές επιλογές .

Η έγκριση του Rukobia στην αγορά θα παρέχει μια σημαντική θεραπευτική επιλογή για όσους έχουν μολυνθεί με HTE πολυανθεκτικούς ενήλικες HIV-1 που δεν μπορούν να χρησιμοποιήσουν υπάρχοντα φάρμακα για την καταστολή και τη διατήρηση της ιογενούς καταστολής για διάφορους λόγους. Προηγουμένως, η FDA των ΗΠΑ έχει χορηγήσει Rukobia fast track προσόντα, προτεραιότητα προσόντα αναθεώρηση, και σημαντική ανακάλυψη προσόντων φαρμάκων. Ο EMA της Ευρωπαϊκής Ένωσης χορήγησε στη Rukobia τα προσόντα για ταχεία αξιολόγηση.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Rukobia είναι η fostemsavir, η οποία είναι ένας πρώτος στην κατηγορία αναστολέας προσκόλλησης hiv-1. Το Fostemsavir είναι προφάρμακο temsavir. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η φοστεμαβίρη μπορεί να μετατραπεί σε temsavir, η οποία στη συνέχεια απορροφάται και ασκεί αντιιικά αποτελέσματα συνδέοντας απευθείας στην υπομονάδα γλυκοπρωτεΐνης 120 (gp120) της επιφάνειας του ιού. Με τη σύνδεση σε αυτή τη θέση για τον ιό, temsavir εμποδίζει τον ιό HIV από την σύνδεση με το ανοσοποιητικό σύστημα υποδοχής CD4 + Τ κύτταρα και άλλα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, και εμποδίζει τον ιό HIV από τη μόλυνση αυτών των κυττάρων και την εξάπλωση. Δεδομένου ότι το Rukobia είναι η πρώτη αντιρετροϊκή θεραπεία για το πρώτο βήμα (προσκόλληση) του κύκλου του ιού, δεν έχει δείξει αντίσταση σε άλλους τύπους αντιρετροϊκών φαρμάκων, η οποία μπορεί να βοηθήσει στην ανάπτυξη αντίστασης στα περισσότερα άλλα φάρμακα που προκαλούνται από τον ιό HIV λοίμωξη.

Τα τελευταία 30 χρόνια, έχει σημειωθεί απίστευτη πρόοδος στη θεραπεία του HIV. Τα αντιρετροϊκά φάρμακα μπορούν να αναστέλλουν αποτελεσματικά τον ΙΌ HIV, γεγονός που συμβάλλει στη μείωση της εξέλιξης της νόσου, της μετάδοσης του HIV και των θανάτων που σχετίζονται με το AIDS. Ωστόσο, λόγω των μεταβαλλόμενων δυνατοτήτων του HIV, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να αναπτύξουν αντίσταση στα αντιρετροϊκά φάρμακα, με αποτέλεσμα το σχέδιο θεραπείας του απέτυχε. Οι προκλήσεις στην ανεκτικότητα, την ασφάλεια και τις αλληλεπιδράσεις φαρμάκων μπορεί να μειώσουν περαιτέρω τον αριθμό των αποδεκτών αντιρετροϊκών θεραπειών κατά το σχεδιασμό αποτελεσματικών θεραπευτικών επιλογών. Εξακολουθούν να υπάρχουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες για πολυ-ανθεκτικά στα φάρμακα ασθενείς που έχουν λάβει προηγουμένως πολλαπλά προγράμματα και δεν μπορούν να καταστείλουν με επιτυχία τον ιό HIV. Τα αποτελέσματα της έρευνας για την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια από το πρόγραμμα κλινικής ανάπτυξης της Rukobia δείχνουν ότι το φάρμακο έχει μοναδικές δυνατότητες για πολυανθεκτικές ασθενείς με hiv λοίμωξη που χρειάζονται νέες θεραπευτικές επιλογές. Η έγκριση της Rukobia για την αγορά θα παράσχει έναν νέο τρόπο για να βοηθήσει αυτούς τους ασθενείς να επιτύχουν ιογενή καταστολή.

Μοριακή δομή fostemsavir

Η θετική ανασκόπηση της CHMP βασίζεται σε δεδομένα από την κεντρική μελέτη Φάσης ΙΙΙ BRIGHT (NCT02362503) σε πολυανθεκτικούς ασθενείς με HIV HTE. Τα αποτελέσματα 96 εβδομάδων της μελέτης ανακοινώθηκαν στο Διεθνές Συνέδριο Επιστήμης του AIDS (IAS 2019) στην Πόλη του Μεξικού το 2019.

Το BRIGHT είναι μια μελέτη δύο κοόρτων (τυχαιοποιημένη και μη τυχαιοποιημένη) που αξιολόγησε την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του αναστολέα σύνδεσης του HIV-1 fostemsavir σε ενήλικες που είχαν μολυνθεί από τον ιό HIV-1 σε προηγούμενη υπερ-θεραπεία (HTE). Συνολικά 371 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη. Αν και αυτοί οι ασθενείς έπαιρναν αντιρετροϊκά φάρμακα (ARV), τα επίπεδα του ιού στο αίμα τους (HIV-RNA) ήταν ακόμα υψηλά. Οι περισσότεροι ασθενείς έλαβαν θεραπεία κατά του HIV για περισσότερα από 15 χρόνια (71%), είχαν λάβει 5 ή περισσότερες διαφορετικές θεραπείες για τον ΙΌ HIV (85%) ή/και είχε ιστορικό AIDS (86%) πριν από την είσοδο στη δίκη.

Όλοι οι ασθενείς κατέγραψαν αντοχή στα φάρμακα, αδυναμία ανοχής και/ή αντενδείξεις σε 4 από τα 6 διαθέσιμα φάρμακα ARV. Στην τυχαιοποιημένη κοόρτη (n=272), οι ασθενείς πρέπει να διατηρήσουν την πλήρη δράση στην Κατηγορία 1 αλλά όχι περισσότερο από τα φάρμακα ARV κατηγορίας 2 κατά την έναρξη και δεν μπορούν να σχηματίσουν ένα βιώσιμο σχέδιο ARV από τα υπόλοιπα φάρμακά τους. Αυτοί οι ασθενείς εκχωρήθηκαν τυχαία σε αναλογία 3:1 και προστέθηκαν τυφλά fostemsavir ή εικονικό φάρμακο (n=272) με το τρέχον αποτυχημένο σχέδιο θεραπείας τους και έλαβαν λειτουργική μονοθεραπεία για 8 ημέρες. Οι ασθενείς (n=99) που δεν είχαν καμία εναπομένουσα πλήρη δραστηριότητα για το εγκεκριμένο ARV ανατέθηκαν σε μια μη τυχαία κοόρτη και έλαβαν ανοικτή fostemsavir και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου (OBT) την ημέρα 1. Το κύριο καταληκτικό σημείο της μελέτης ήταν η μέση μεταβολή του log10 HIV- 1 RNA της τυχαίας κοόρτης μεταξύ της ημέρας 1 και της ημέρας 8. Μετά την περίοδο διπλής-τυφλής διάρκειας 8 ημερών, όλοι οι ασθενείς της τυχαιοποιημένης κοόρτης έλαβαν ανοιχτή fostemsavir και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου. Τα βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν την ανθεκτικότητα της απόκρισης στις 24, 48 και 96 εβδομάδες, καθώς και την αλλαγή ασφάλειας από την αρχική τιμή στην τεχνολογία CD4+ κυττάρων και την εμφάνιση αντοχής στον ιό.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι με βάση την προσαρμοσμένη μέση μείωση του HIV- 1 RNA από την ημέρα 1 έως την ημέρα 8 στην τυχαιοποιημένη κοόρτη, η ανάλυση του πρωτεύοντος τελικού σημείου έδειξε ότι η φοστεμαβίρη ήταν ανώτερη από το εικονικό φάρμακο (μείωση κατά 0,79 και 0,17 log10 c/mL, αντίστοιχα, p<0.0001, intention-to-treat-exposure="" [itt-e]="" population).="" in="" a="" randomized="" cohort,="" the="" rates="" of="" virological="" suppression="" and="" immune="" response="" continued="" to="" increase="" from="" 24="" weeks="" to="" 96="" weeks="" in="" this="" difficult-to-treat="" multidrug="" resistant="" hiv-1="" patient="">

Ειδικά δεδομένα: Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με fostemsavir και βελτιστοποιημένη θεραπεία υποβάθρου (OBT) σε τυχαιοποιημένη κοόρτη, εκείνοι που πέτυχαν ιολογική καταστολή (HIV-1 RNA<40 copies/ml="" [c/ml])="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="" of="" treatment="" the="" proportion="" of="" patients="" were="" 53%,="" 54%,="" and="" 60%="" (n="163/272)." with="" the="" passage="" of="" time,="" patients="" showed="" continuous="" immune="" improvement,="" and="" the="" average="" change="" of="" cd4+="" cell="" count="" continued="" to="" increase="" (90,="" 139,="" and="" 205="" cells/μl="" at="" 24,="" 48,="" and="" 96="" weeks="">

Στη μελέτη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥5%, όλοι οι βαθμοί) ήταν ναυτία και διάρροια. Μέχρι την 96η εβδομάδα, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία με fostemsavir λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 7% (τυχαιοποιημένη: 5%, μη τυχαιοποιημένη: 2%).