Αναστολέας της δεραζαντινίμπης στη θεραπεία του ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος (iCCA): το ποσοστό ελέγχου της νόσου είναι 74,8%!

Η Basilea Pharmaceuticals, συνεργάτης της Sinovant Sciences, ανακοίνωσε πρόσφατα τα τελευταία δεδομένα ύφεσης της ομάδας μελέτης FIDES-01 του στοχευμένου αντικαρκινικού φαρμάκου δεραζαντινίμπη για τη θεραπεία του χολαγγειοκαρκινώματος. Σε αυτήν την ομάδα, ασθενείς με γονίδιο FGFR2 θετικό για σύντηξη ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος (iCCA) αξιολογούνται για την αντικαρκινική δράση της δεραζαντινίμπης. Τα θετικά δεδομένα αποτελεσματικότητας από αυτήν την ομάδα επιβεβαίωσαν περαιτέρω την κλινική απόδειξη της έννοιας της δεραζαντινίμπης ως μονοθεραπείας για το iCCA.

Η δεραζαντινίμπη είναι ένας από του στόματος αναστολέας pan-FGFR (υποδοχέας ανάπτυξης ινοβλαστών) που αναπτύσσεται επί του παρόντος για τη θεραπεία του iCCA και άλλων τύπων όγκων με υψηλή συχνότητα μεταλλάξεων FGFR.

Σύμφωνα με την ανακοίνωση που εξέδωσε η Lunsheng Pharmaceutical, η εφαρμογή κλινικής δοκιμής (CTA) της δεραζαντινίμπης στην Κίνα εγκρίθηκε επίσημα στα τέλη Απριλίου 2019, επιτρέποντας τη θεραπεία του γονιδίου FGFR2 θετικής σύντηξης και τουλάχιστον η συστηματική θεραπεία πρώτης γραμμής απέτυχε ανεπιθύμητη ή προχωρημένη ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (ICCA) Καταχωρημένες κλινικές δοκιμές ατόμων. Σε παγκόσμιο επίπεδο, η Κίνα είναι μία από τις χώρες με τη μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης iCCA.

Τα κορυφαία αποτελέσματα της ομάδας μελέτης 1 ανακοινώθηκαν στις αρχές Φεβρουαρίου 2021. Η τελευταία ανάλυση με βάση την αποκοπή δεδομένων τον Απρίλιο του 2021 έχει πλέον ολοκληρωθεί, δείχνοντας ότι το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) αυξήθηκε από 20,4% σε 21,4%, το ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) αυξήθηκε από 72,8% σε 74,8% και η διάμεση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) αυξήθηκε από 6,6 μήνες σε 7,8 μήνες, γεγονός που υποστηρίζει περαιτέρω την κλινικά σχετική αποτελεσματικότητα της μονοθεραπείας με δεραζαντινίμπη σε αυτήν την ένδειξη. Σε αυτήν την ομάδα, η δεραζαντινίμπη είναι ασφαλής και έχει χαμηλή συχνότητα παρενεργειών στον αμφιβληστροειδή, στοματίτιδα, σύνδρομο χεριών-ποδιών και τοξικότητα στα νύχια.

Προς το παρόν, η ομάδα 2 έχει κάνει επίσης καλή πρόοδο. Η κοόρτη εγγράφηκε ασθενείς με iCCA με μετάλλαξη ή ενίσχυση γονιδίου FGFR2, η οποία έχει φτάσει περίπου το 50% του στόχου εγγραφής. Τα τελικά αποτελέσματα από αυτήν την ομάδα θα ανακοινωθούν το πρώτο εξάμηνο του 2022.

Ο Δρ Marc Engelhardt, Διευθύνων Σύμβουλος της Basilea, δήλωσε: «Είμαστε πολύ ευχαριστημένοι με τα πιο ώριμα αποτελέσματα της πρώτης πλήρως εγγεγραμμένης ομάδας ασθενών (ομάδα 1) στη μελέτη FIDES-01. Η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) 7,8 μηνών είναι ότι οι αναστολείς FGFR βρίσκονται εντός του ανώτατου ορίου του PFS που αναφέρεται σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Επιπλέον, η δεραζαντινίμπη είναι ασφαλής. Συνολικά, αυτά τα αποτελέσματα τονίζουν τα ευεργετικά οφέλη και τους κινδύνους της δεραζαντινίμπης ως μονοθεραπείας για το χολαγγειοκαρκίνωμα."

Μοριακή δομή της δεραζαντινίμπης (πηγή εικόνας: Wikipedia)

Το Derazantinib αναπτύχθηκε από το ArQule και η Basilea έλαβε άδεια για τη δεραζαντινίμπη από την ArQule τον Απρίλιο του 2018. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση, η δεραζαντινίμπη έχει λάβει ονομασία ορφανών φαρμάκων για τη θεραπεία του iCCA.

Η δεραζαντινίμπη είναι ένας ισχυρός, στοματικός αναστολέας μικρών μορίων της οικογένειας κινάσης FGFR, ο οποίος έχει ισχυρή δράση στους FGFR1, 2 και 3. Επομένως, το φάρμακο ονομάζεται αναστολέας κινάσης pan-FGFR (pan-FGFR). Η κινάση FGFR είναι βασικός παράγοντας πολλαπλασιασμού, διαφοροποίησης και μετανάστευσης των κυττάρων. Αλλαγές στο FGFR, όπως σύντηξη γονιδίων, υπερέκφραση ή μετάλλαξη, έχουν αναγνωριστεί ως δυνητικά σημαντικοί θεραπευτικοί στόχοι για διάφορους καρκίνους, όπως το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (iCCA), ο ουροθηλιακός καρκίνος (κύστη), ο καρκίνος του μαστού, ο γαστρικός καρκίνος και ο καρκίνος του πνεύμονα.

Η τρέχουσα επιστημονική βιβλιογραφία δείχνει ότι οι αλλαγές FGFR συμβαίνουν στο 5% -30% αυτών των καρκίνων. Επιπλέον, η δεραζαντινίμπη μπορεί να αναστείλει την κινάση του υποδοχέα παράγοντα διέγερσης αποικίας 1 (CSF1R). Το σήμα που μεσολαβεί από το CSF1R είναι πολύ σημαντικό για τη διατήρηση μακροφάγων που προάγουν τον όγκο, επομένως έχει αναγνωριστεί ως πιθανός στόχος αντικαρκινικών φαρμάκων. Επιπλέον, τα προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι ο αποκλεισμός του CSF1R μπορεί να κάνει τους όγκους πιο ευαίσθητους στην ανοσοθεραπεία στα Τ-λεμφοκύτταρα, συμπεριλαμβανομένης της ανοσοθεραπείας σημείου ελέγχου που στοχεύει PD-L1/PD-1.

Το χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA) είναι η πιο κοινή κακοήθεια της χολής και η δεύτερη πιο συχνή κακοήθεια του ήπατος μετά το ηπατοκυτταρικό καρκίνωμα (HCC). Σύμφωνα με την ανατομική θέση, το CCA χωρίζεται σε ενδοηπατικό (iCCA), περιηπατικό (pCCA) και εξωηπατικό (eCCA). Το iCCA προέρχεται από το ενδοηπατικό σύστημα χοληφόρων πόρων και σχηματίζει μια ενδοηπατική μάζα. Το iCCA είναι ένας επιθετικός καρκίνος. Το μέσο ποσοστό επιβίωσης 5 ετών των ασθενών που διαγνώστηκαν με πρώιμη νόσο είναι μόνο 15%.

Επί του παρόντος, η Basilea βρίσκεται σε παγκόσμια μελέτη εγγραφής (NCT03230318) για να αξιολογήσει τη δεραζαντινίμπη ως θεραπεία δεύτερης γραμμής για ασθενείς με iCCA θετικούς για σύντηξη FGFR2. Επιπλέον, η εταιρεία αξιολογεί επίσης τη δεραζαντινίμπη για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του ουροθηλίου (UC) και του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου με μη φυσιολογικά γονίδια FGFR.