Η εταιρεία Fennec Pedmark (θειοθειικό νάτριο) υπέβαλε ξανά την αίτηση καταχώρισής της στις Ηνωμένες Πολιτείες!

Η Fennec Pharmaceuticals ανακοίνωσε πρόσφατα ότι υπέβαλε εκ νέου μια νέα εφαρμογή φαρμάκων (NDA) για το Pedmark (μια μοναδική σύνθεση θειοθειικού νατρίου) στην Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA), η οποία χρησιμοποιείται σε παιδιατρικούς ασθενείς για την πρόληψη της χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνα. Ωτοτοξικότητα, συγκεκριμένα: για ασθενείς με περιορισμένους, μη μεταστατικούς στερεούς όγκους από 1 μηνός έως 18 ετών, για την πρόληψη της ωτοτοξικότητας που προκαλείται από τη χημειοθεραπεία με σισπλατίνη.

Αφού έλαβε τα τελευταία πρακτικά της συνάντησης της κατηγορίας Α με τον FDA, η Pedmark NDA το υπέβαλε ξανά. Είναι σημαντικό ότι η πλήρης επιστολή απάντησης (CRL) που ελήφθη στις 10 Αυγούστου 2020 ανέφερε τις ελλείψεις στις εγκαταστάσεις του κατασκευαστή φαρμάκων, αλλά δεν βρέθηκαν προβλήματα κλινικής ασφάλειας ή αποτελεσματικότητας και δεν απαιτήθηκαν περαιτέρω κλινικά δεδομένα.

Το Pedmark είναι ένα ερευνητικό φάρμακο, το οποίο είναι μια υδατοδιαλυτή ένωση θειόλης που χρησιμοποιείται ως χημικός αναγωγικός παράγοντας. Η παρατεταμένη χορήγηση (4-8 ώρες) και η υψηλή δόση Pedmark (16-20g/m2) μπορούν να προστατεύσουν ζωικά μοντέλα και ασθενείς από ανοσία. Οτοτοξικότητα που προκαλείται από την πλατίνα.

Εάν εγκριθεί, το Pedmark θα είναι το πρώτο προϊόν που θα αποτρέψει την απώλεια ακοής των παιδιών' από σισπλατίνη. Προηγουμένως, ο FDA είχε χορηγήσει την ονομασία Pedmark Orphan Drug, Fast Track Design, και Breakthrough Drug Designation. Επί του παρόντος, το φάρμακο (ευρωπαϊκή εμπορική ονομασία: Pedmarqsi) βρίσκεται επίσης υπό εξέταση από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA).

Ο Rosty Raykov, Διευθύνων Σύμβουλος της Fennec Pharmaceuticals, δήλωσε:" Είμαστε στην ευχάριστη θέση να υποβάλουμε εκ νέου την NDA για το Pedmark. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με τον FDA κατά τη διαδικασία αναθεώρησης. Παραμένουμε αφοσιωμένοι στη μείωση του κινδύνου ισόβιας απώλειας ακοής σε παιδιά που λαμβάνουν χημειοθεραπεία με σισπλατίνη. Με έγκριση, το Pedmark θα γίνει η πρώτη θεραπεία εγκεκριμένη από τον FDA που θα μειώσει τον κίνδυνο ωτοτοξικότητας που προκαλείται από σισπλατίνη στα παιδιά."

Η σισπλατίνη και άλλες ενώσεις πλατίνας είναι τα βασικά χημειοθεραπευτικά φάρμακα για πολλές κακοήθειες στην παιδική ηλικία. Δυστυχώς, η θεραπεία με βάση την πλατίνα μπορεί να προκαλέσει ωτοτοξικότητα ή απώλεια ακοής, η οποία είναι μόνιμη, μη αναστρέψιμη και ιδιαίτερα επιβλαβής για τους επιζώντες του παιδικού καρκίνου.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη, υπολογίζεται ότι περισσότερα από 10.000 παιδιά λαμβάνουν χημειοθεραπεία με βάση την πλατίνα κάθε χρόνο. Μεταξύ αυτών, το 40% -90% των παιδιών θα έχουν σοβαρή και μη αναστρέψιμη ωτοτοξικότητα. Η συχνότητα εμφάνισης ωτοτοξικότητας σε αυτά τα παιδιά εξαρτάται από τη δόση και τη διάρκεια της χημειοθεραπείας και πολλά από αυτά τα παιδιά χρειάζονται δια βίου ακουστικά βαρηκοΐας. Επί του παρόντος δεν υπάρχουν φάρμακα που μπορούν να αποτρέψουν αυτήν την απώλεια ακοής. Μόνο ακριβά, τεχνικά δύσκολα, υποβέλτιστα εμφυτεύματα κοχλιακών εμφυτευμάτων (εσωτερικό αυτί) έχουν αποδειχθεί ότι παρέχουν ορισμένα οφέλη. Μεταξύ των ασθενών με ωτοτοξικότητα στο κρίσιμο στάδιο ανάπτυξης, τα βρέφη και τα μικρά παιδιά στερούνται ανάπτυξης λόγου και γλώσσας και δεξιοτήτων γραμματισμού, ενώ τα μεγαλύτερα παιδιά και έφηβοι στερούνται κοινωνικής και συναισθηματικής ανάπτυξης και εκπαιδευτικών επιτευγμάτων.

Το Pedmark έχει αξιολογηθεί από μια συνεργατική ομάδα σε κλινικές μελέτες 2 φάσεων ΙΙΙ για την πρόληψη και τη μείωση της ωτοτοξικότητας, συμπεριλαμβανομένης της μελέτης COG ACCL0431 και της μελέτης SIOEL 6. Και οι δύο μελέτες έχουν ολοκληρωθεί με επιτυχία. Η μελέτη COG ACCL0431 περιελάμβανε 5 τύπους καρκίνων παιδικής ηλικίας. Αυτοί οι καρκίνοι συνήθως αντιμετωπίζονται με εντατική χημειοθεραπεία σισπλατίνης για τη θεραπεία εντοπισμένων και διαδεδομένων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένου του πρόσφατα διαγνωσμένου ηπατοβλάστωματος, όγκου γεννητικών κυττάρων, οστεοσαρκώματος, νευροβλαστώματος και όγκου κυττάρου μυελού. Η μελέτη SIOPEL 6 συμμετείχε μόνο ασθενείς με ηπατοβλάστωμα με εντοπισμένους όγκους.

Επισήμανση δεδομένων κλινικών δοκιμών

Το Pedmark μπορεί να προστατεύσει τα κύτταρα από την τοξικότητα της πλατίνας με διάφορους τρόπους. Αυτοί οι μηχανισμοί χημικής προστασίας δεν αλληλοαποκλείονται. Το Pedmark μπορεί να απενεργοποιήσει τα σύμπλοκα πλατίνας και να τα κάνει να συνδεθούν ομοιοπολικά με τις θειόλες χωρίς κυτταροτοξικότητα. Αν και μεγάλη ποσότητα δωρεάν πλατίνας στην κυκλοφορία του αίματος εξαφανίστηκε μετά από 4 ώρες χορήγησης πλατίνας, η προστασία του Pedmark' από την απώλεια ακοής που σχετίζεται με την πλατίνα ήταν ακόμα αποτελεσματική μετά από 8 ώρες καθυστερημένης χορήγησης πλατίνας. Αυτό υποδεικνύει ότι το Pedmark μπορεί να συνδεθεί με το σύμπλεγμα λευκοχρύσου/πρωτεΐνης, ελαχιστοποιώντας έτσι την τοξικότητά του. Ένας πιθανός μηχανισμός της πλατίνας που προκαλεί απώλεια ακοής οφείλεται στην εναπόθεση πλατίνας συνδεδεμένης με πρωτεΐνη στον κοχλία.

Ο άλλος μηχανισμός Pedmark' για την προστασία της ωτοτοξικότητας είναι η αφαίρεση αντιδραστικών ειδών οξυγόνου (ROS) και η αύξηση του επιπέδου των ενδογενών αναγωγικών παραγόντων (όπως η GSH). Στο εσωτερικό αυτί, ο κοχλίας μπορεί να συγκεντρώσει το Pedmark σε περιλύμφα ή ενδόλυμφα και να ενισχύσει τοπικά τη χημική προστασία του Pedmark' από την ωτοτοξικότητα. Επομένως, η απόπτωση που προκαλείται από σισπλατίνη (μέσω ROS) τριχοκυττάρων εμποδίζεται από τις αναγωγικές ιδιότητες του θειοθειικού νατρίου (STS).