Θεραπεία αναστολέα Rubraca του BRCA μεταλλαγμένου καρκίνου των ωοθηκών στάδιο 3 κλινικά αποτελέσματα

Η Clovis Oncology παρουσίασε πρόσφατα δεδομένα από μια τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 ARIEL4 του στοχευμένου αντικαρκινικού φαρμάκου Rubraca (rucaparib) στη θεραπεία του καρκίνου των ωοθηκών στην 52η Ετήσια Συνάντηση του Καρκίνου των Γυναικών της Αμερικανικής Εταιρείας Γυναικολογικής Ογκολογίας (SGO) το 2021. Τα δεδομένα δείχνουν ότι σε ασθενείς με προηγουμένως 2 ή περισσότερα σχήματα χημειοθεραπείας, με επιβλαβείς μεταλλάξεις BRCA, προχωρημένο και υποτροπιάζοντα καρκίνο των ωοθηκών, σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία τυπικής φροντίδας (συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα), ο Rubrac βελτίωσε σημαντικά την Προοδευτική επιβίωση (PFS) . Η ολοκλήρωση της μελέτης ARIEL4 είναι μια δέσμευση μετά το μάρκετινγκ των Ηνωμένων Πολιτειών και της Ευρωπαϊκής Ένωσης.

Η Δρ Rebecca Kristeleit, συν-συντονιστής ερευνητής της μελέτης ARIEL4 και ογκολογίας του Gay and St. Thomas National Health Trust στο Ηνωμένο Βασίλειο, δήλωσε:&«Τα δεδομένα από τη μελέτη ARIEL4 ενισχύουν ουσιαστικά την κατανόησή μας για την Rubraca σε γυναίκες με BRCA-θετικός στη μετάλλαξη επαναλαμβανόμενος καρκίνος των ωοθηκών Κατανόηση του ρόλου της θεραπείας και της κλινικής συνάφειας των μεταλλάξεων BRCA Αυτό είναι σημαντικό επειδή οι γυναίκες με πιο προχωρημένη ασθένεια έχουν λιγότερες θεραπευτικές επιλογές και είναι όλο και πιο σημαντικό να κατανοήσουμε πώς συγκεκριμένες μεταλλάξεις επηρεάζουν τα αποτελέσματα της θεραπείας."

Το ARIEL4 (NCT02855944) είναι μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη μελέτη φάσης 3 που έχει προηγουμένως λάβει 2 ή περισσότερα σχήματα χημειοθεραπείας, είναι πλήρως ευαίσθητη στην πλατίνα ή μερικώς ευαίσθητη στην πλατίνα ή ανθεκτική στην πλατίνα, φέρει μεταλλάξεις BRCA (συμπεριλαμβανομένων μεταλλάξεων βλαστικών γραμμών και / ή σωματικών μετάλλαξη) σε ασθενείς με υποτροπιάζον καρκίνο των ωοθηκών. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης είναι η επιβίωση χωρίς πρόοδο (InvPFS) που αξιολογείται από τον ερευνητή, από τον πρωτογενή πληθυσμό αποτελεσματικότητας (εάν είναι σημαντικό) έως τον πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (ITT) για μια σταδιακή ανάλυση μείωσης. Ο κύριος θεραπευτικός πληθυσμός περιλαμβάνει μια ομάδα ασθενών με επιβλαβείς μεταλλάξεις BRCA και αποκλείονται ασθενείς με μεταλλάξεις BRCA αναστροφής. Η ανίχνευση μετάλλαξης BRCA καθορίζεται από ένα κιτ εξέτασης αίματος που αναπτύχθηκε από το Guardant Health. Η εμφάνιση μεταλλάξεων αναστροφής που αποκαθιστούν τη λειτουργία της πρωτεΐνης BRCA σχετίζεται με την αντίσταση των καρκίνων μεταλλαγμένων BRCA σε χημειοθεραπευτικές ουσίες με βάση την πλατίνα και στους αναστολείς PARP και η συχνότητα είναι υψηλότερη σε ασθενείς με αντοχή σε πλατίνα από ό, τι σε ασθενείς με ευαισθησία στην πλατίνα (μελέτη ARIEL2 13% και 2% αντίστοιχα).

Στη μελέτη συμμετείχαν 349 ασθενείς στη Βόρεια και Νότια Αμερική, την Ευρώπη και το Ισραήλ. Ο κύριος πληθυσμός αποτελεσματικότητας (n=325) περιελάμβανε την ομάδα ασθενών με επιβλαβείς μεταλλάξεις BRCA και αποκλείστηκε η ομάδα ασθενών με μεταλλάξεις αναστροφής BRCA που προσδιορίστηκαν με εξετάσεις αίματος.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι: (1) Στον κύριο πληθυσμό αποτελεσματικότητας (n=325), η μελέτη έφτασε με επιτυχία στο αρχικό τελικό σημείο. Σε σύγκριση με την ομάδα χημειοθεραπείας (n=105), η ομάδα Rubraca (n=220) είχε στατιστικά στοιχεία στο πρωτεύον τελικό σημείο InvPFS Σημαντική βελτίωση στη σημασία (διάμεσος InvPFS: 7,4 μήνες έναντι 5,7 μήνες, HR=0,64, p=0,001). (2) Στον πληθυσμό ITT (n=349), η μελέτη έφτασε επίσης στο αρχικό τελικό σημείο. Σε σύγκριση με την ομάδα χημειοθεραπείας (n=116), η ομάδα Rubraca (n=233) είχε μια στατιστικά σημαντική βελτίωση στο InvPFS (Διάμεσος InvPFS: 7,4 μήνες έναντι 5,7 μήνες, HR=0,67, p=0,002). (3) Οι ασθενείς με μεταλλάξεις αναστροφής BRCA αντιστοιχούσαν στο 7% των ασθενών που συμμετείχαν σε αυτήν τη μελέτη. Όπως αναμενόταν, τα αποτελέσματα του InvPFS σε αυτούς τους ασθενείς έδειξαν ότι το όφελος της θεραπείας με Rubraca ήταν περιορισμένο.

Η ασφάλεια της Rubraca που παρατηρείται σε αυτή τη μελέτη είναι εξαιρετικά συνεπής με τις ετικέτες των Ηνωμένων Πολιτειών και της Ευρωπαϊκής Ένωσης. Στη μελέτη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σύμφωνες με τη γνωστή ασφάλεια της Rubraca και της χημειοθεραπείας. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Rubraca (n=232), οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 (GG gt; 5%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας ήταν αναιμία / μειωμένη αιμοσφαιρίνη (22%), ουδετεροπενία / μέτρια Ο απόλυτος αριθμός ουδετερόφιλων μειώθηκε (10 %), κόπωση / κόπωση (8%), θρομβοκυτταροπενία / θρομβοπενία (8%) και ALT / AST αυξήθηκαν (8%).

Ο Patrick J. Mahaffy, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Clovis Oncology, δήλωσε:&«Τα δεδομένα από τη δοκιμή ARIEL4 αύξησαν την επιστημονική κατανόηση της κλινικής εφαρμογής του Rubraca στη θεραπεία γυναικών με θετικό στη μετάλλαξη BRCA θετικό μετάλλαξη καρκίνο των ωοθηκών σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία (συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας με βάση την πλατίνα). Παραμένουμε δεσμευμένοι να επεκτείνουμε τις επιλογές θεραπείας για καρκινοπαθείς και είμαστε στην ευχάριστη θέση να μοιραστούμε αυτά τα δεδομένα με τους γιατρούς και τους ασθενείς τους για να βοηθήσουμε στη βελτίωση της πρόγνωσης των γυναικών με καρκίνο των ωοθηκών."

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Rubraca είναι το rucaparib, το οποίο είναι ένας στοματικός αναστολέας πολυμεράσης ριβόζης πολυ-ADP (PARP) μικρού μορίου που μπορεί να στοχεύσει PARP1, PARP2 και PARP3. Το Rucaparib μπορεί να εκμεταλλευτεί ελαττώματα στην οδό επισκευής του DNA για να σκοτώσει κατά προτίμηση καρκινικά κύτταρα. Αυτός ο τρόπος δράσης δίνει στο φάρμακο τη δυνατότητα να θεραπεύσει ένα ευρύ φάσμα όγκων με ελαττώματα επιδιόρθωσης DNA. Το PARP σχετίζεται με ένα ευρύ φάσμα τύπων όγκων, ιδίως καρκίνου του μαστού και των ωοθηκών.

Προς το παρόν, η Rubraca έχει εγκρίνει 3 ενδείξεις: (1) ως θεραπεία ενός φαρμάκου για τη θεραπεία συντήρησης ενήλικων ασθενών με υποτροπιάζον επιθηλιακό ωοθηκικό σωλήνα, σάλπιγγα ή πρωτογενή περιτοναϊκό καρκίνο με μερική ή πλήρη ύφεση χημειοθεραπείας που περιέχει πλατίνα. (2) Ως θεραπεία ενός φαρμάκου για ενήλικες ασθενείς με επιθήλιο των ωοθηκών, σάλπιγγα ή πρωτογενή περιτοναϊκό καρκίνο που έχουν λάβει προηγουμένως 2 ή περισσότερους τύπους χημειοθεραπείας και φέρουν επιβλαβείς μεταλλάξεις BRCA (βλαστική γραμμή ή / και σωματική) σχετιζόμενη με επιθήλιο των ωοθηκών, σάλπιγγα ή πρωτογενή περιτοναϊκή θεραπεία καρκίνου. (3) Ως μονοθεραπεία, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της αντίστασης στον μεταστατικό ευνουχισμό που έχει λάβει κατευθυνόμενη θεραπεία με υποδοχέα ανδρογόνων (AR) και χημειοθεραπεία ταξάνης, και φέρει επιβλαβείς μεταλλάξεις BRCA (βλαστική γραμμή ή / και σωματικά κύτταρα). Ενήλικες ασθενείς με καρκίνο του προστάτη (mCRPC).