Εφημερίδα της Φαρμακευτικής Χημείας: Ανακάλυψη αντι-αλλεργικών ενώσεων ο-αμινοπυριδιναλκυλυλίου

Οι αλλεργικές ασθένειες είναι χρόνιες ασθένειες. Οι κοινές αλλεργικές ασθένειες περιλαμβάνουν τροφικές αλλεργίες, φαρμακευτικές αλλεργίες, αλλεργική ρινίτιδα, άσθμα, κνίδωση, έκζεμα, αλλεργική επιπεφυκίτιδα και ατοπική δερματίτιδα. Το σώμα παράγει ειδικά αντισώματα IgE έναντι αντιγόνων. χαρακτηριστικό. Λόγω των πολύπλοκων παθογόνων παραγόντων των αλλεργικών ασθενειών, τα αντιαλλεργικά φάρμακα χρησιμοποιούνται κυρίως για τη διόρθωση της ανισορροπίας του ανοσοποιητικού συστήματος του σώματος' και την αναστολή της αλλεργικής φλεγμονής. Ωστόσο, τα φάρμακα έχουν ελλείψεις όπως ισχυρές παρενέργειες, μεμονωμένο στόχο και χαμηλό ποσοστό ανταπόκρισης.

Προς το παρόν, η βασική θεραπεία για τον έλεγχο και την αναστολή της αλλεργικής φλεγμονής είναι η θεραπεία με αντισώματα, η οποία χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ορισμένων ασθενών με σοβαρές και ανεξέλεγκτες αλλεργικές παθήσεις. Ωστόσο, αυτή η θεραπεία έχει προβλήματα όπως ο μακρύς κύκλος θεραπείας, η κακή συμμόρφωση των ασθενών και το υψηλό κόστος. Επομένως, η ανάπτυξη νέων αντιαλλεργικών μικρομοριακών φαρμάκων με ισχυρή αντιαλλεργική δράση και χαμηλές ανεπιθύμητες ενέργειες έχει κλινική αξία εφαρμογής.

Η ομάδα του Hu Youhong', ερευνητής στο Shanghai Institute of Materia Medica, Κινέζικη Ακαδημία Επιστημών, ανέπτυξε μια σειρά αναστολέων κινάσης διαραλαλκυνυλίου μικρού μορίου με δομικά χαρακτηριστικά, όπως αναστολείς FGFR (Eur. J. Med. Chem., 2017, 126: 122-132.), Ένας νέος αντιφλεγμονώδης εκλεκτικός αναστολέας CSF-1R (J. Med. Chem., 2020, 63 (3): 1397-1414.).

Σε αυτή τη βάση, η ερευνητική ομάδα του Hu Youhong' και η ερευνητική ομάδα του Tang Wei (ερευνητής)' συνεργάστηκαν για να διεξαγάγουν φαινοτυπικό έλεγχο προσανατολισμένο στην αλλεργική δραστηριότητα αντιπροσωπευτικών ενώσεων της βιβλιοθήκης κινάσης σε μοντέλο ιστιοκυττάρων και διαπίστωσε ότι οι αναστολείς της κινάσης έχουν ισχυρές αντιαλλεργικές ιδιότητες. Αλλεργικές επιδράσεις και μέσω φαινοτυπικού ελέγχου για τη μελέτη της σχέσης λεπτής δομής-δραστηριότητας, ανακαλύφθηκε ένας νέος τύπος ισχυρής αντιαλλεργικής ένωσης. Μεταξύ αυτών, οι αντιπροσωπευτικές ενώσεις έχουν σημαντική αντιαλλεργική δράση τόσο στο RBL-2H3 όσο και στα κύρια κύτταρα ιστών ποντικών (PMC) και έχουν μεγάλο θεραπευτικό δείκτη (RBL-2H3: IC50 2,54 nM, CC50 377,4 nM, PMC: IC50 48,3 nM , CC50 836,1 ηΜ). Επιπλέον, η ένωση μπορεί να αναστείλει σημαντικά τις σχετικές οδούς σήματος ενεργοποίησης και ευαισθητοποίησης των ιστιοκυττάρων και έχει καλές ιδιότητες ΡΚ.

Η in vivo αποτελεσματικότητα δείχνει ότι η ένωση έχει σημαντικά αποτελέσματα στην παθητική συστηματική υπερευαισθησία (PSA) και σε μοντέλα ποντικών πνευμονικής αλλεργικής φλεγμονής που προκαλούνται από ακάρεα οικιακής σκόνης και έχει χαμηλή τοξικότητα. αντιπροσωπευτικές ενώσεις έχουν περάσει προκαταρκτική ανάλυση ζυμογράμματος και η σύγκριση πειραμάτων με αναστολέα SFKs (κινάσες οικογένειας Src) SU6656 έδειξε ότι αυτές οι ενώσεις ασκούν αντιαλλεργική δράση αναστέλλοντας τα SFKs. Αυτή η έρευνα παρέχει νέες ιδέες για την ανάπτυξη νέων, ασφαλών και αποτελεσματικών αντιαλλεργικών κλινικών θεραπειών.