Η maralixibat έχει αναθεωρηθεί από το FDA των ΗΠΑ ως ανασκόπηση προτεραιότητας: θεραπεία του χολοστατικού κνησμού σε ασθενείς με ALGS!

Η Mirum Pharma είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για τη θεραπεία ηπατικών παθήσεων. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχτεί τη νέα αίτηση για ναρκωτικά (NDA) της maralixibat και έχει χορηγήσει επανεξέταση προτεραιότητας, η οποία είναι ένας αναστολέας μεταφορέα χολικού οξέος (ASBT) που εξαρτάται από το στόμα. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία του χολοστατικού κνησμού σε ασθενείς με σύνδρομο Alagille (ALGS) ηλικίας ≥ 1 έτους. Προηγουμένως, η FDA είχε χορηγήσει την ονομασία σπάνιας παιδιατρικής νόσου της maralixibat (RPDD) και την πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκων (BTD).

Το ALGS είναι μια σπάνια ηπατική νόσος και προς το παρόν δεν υπάρχει αποδεκτή θεραπεία. Ο Mirum ολοκλήρωσε την κυλιόμενη υποβολή του NDA τον Ιανουάριο του 2021. Η FDA έχει ορίσει την ημερομηνία στόχου του νόμου περί συνταγογραφούμενων χρηστών για τα ναρκωτικά (PDUFA) ως 29 Σεπτεμβρίου 2021. Η FDA δεν σχεδιάζει επί του παρόντος να πραγματοποιήσει συνεδρίαση της συμβουλευτικής επιτροπής.

Η υποβολή maralixibat NDA βασίζεται σε δεδομένα της μελέτης Φάσης 2β ICONIC. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η θεραπεία με maralixibat μπορεί να μειώσει σημαντικά τον κνησμό, τη χολόσταση και τα ξανθώματα και να βελτιώσει την ποιότητα ζωής των ασθενών.

Ο Chris Peetz, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της Mirum, δήλωσε: «Είμαστε πολύ ευχαριστημένοι που το NDA μας θα εισέλθει στη διαδικασία αναθεώρησης κανονιστικών ρυθμίσεων, η οποία θα φέρει τη maralixibat πιο κοντά στη θεραπεία ασθενών με σύνδρομο Alagille. Περισσότερα από 6 χρόνια δεδομένων παρακολούθησης επιβεβαιώνουν τη maralixibat. Ανθεκτικότητα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Πιστεύουμε ότι εάν εγκριθεί η maralixibat, θα προσφέρει ένα ουσιαστικό σχέδιο θεραπείας που τελικά θα μειώσει την ανάγκη για μεταμόσχευση ήπατος."

Το σύνδρομο Alagille (ALGS) είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια. Οι χολικοί πόροι είναι ασυνήθιστα στενοί, παραμορφωμένοι και μειωμένοι σε αριθμό, οδηγώντας σε συσσώρευση χολής στο ήπαρ, το οποίο τελικά εξελίσσεται σε ηπατική νόσο. Εκτιμάται ότι η συχνότητα εμφάνισης ALGS είναι μία περίπτωση σε κάθε 30.000 άτομα. Σε ασθενείς με ALGS, πολλαπλά όργανα μπορεί να επηρεαστούν από μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένου του ήπατος, της καρδιάς, των νεφρών και του κεντρικού νευρικού συστήματος.

Η συσσώρευση χολικών οξέων εμποδίζει το ήπαρ να λειτουργεί σωστά για την εξάλειψη των απορριμμάτων στο αίμα. Σύμφωνα με πρόσφατες αναφορές, 60% -75% των ασθενών με ALGS λαμβάνουν μεταμόσχευση ήπατος πριν γίνουν ενήλικες. Σημάδια και συμπτώματα που προκαλούνται από βλάβη του ήπατος ALGS μπορεί να περιλαμβάνουν ίκτερο (κιτρίνισμα του δέρματος), ξανθώμα (που παραμορφώνει τις αποθέσεις χοληστερόλης κάτω από το δέρμα) και κνησμό. Ο κνησμός που βιώνουν οι ασθενείς με ALGS είναι ο πιο σοβαρός από όλες τις χρόνιες ηπατικές παθήσεις και εμφανίζεται στην ηλικία των τριών στα πιο προσβεβλημένα παιδιά.

χημική δομή maralixibat

Το Maralixibat είναι ένα νέο, ελάχιστα απορροφούμενο, από του στόματος φάρμακο υπό ανάπτυξη. Αξιολογούνται αρκετές σπάνιες χολοστατικές ηπατικές παθήσεις. Το maralixibat αναστέλλει τον εξαρτώμενο από το νάτριο μεταφορέα χολικού οξέος (ASBT), το οποίο προκαλεί την έκκριση περισσότερων χολικών οξέων στα κόπρανα, με αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων συστημικού χολικού οξέος, μειώνοντας έτσι δυνητικά την ηπατική βλάβη που προκαλείται από το χολικό οξύ και τις σχετικές επιδράσεις και επιπλοκές .

Μέχρι σήμερα, περισσότεροι από 1.600 ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία με maralixibat, συμπεριλαμβανομένων περισσότερων από 120 παιδιών που έχουν λάβει maralixibat για ALGS και προοδευτική οικογενειακή ενδοηπατική χολόσταση (PFIC).

Στη φάση 2β της κλινικής δοκιμής ALGS που ονομάζεται ICONIC, σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο, οι ασθενείς που έλαβαν maralixibat μείωσαν σημαντικά το χολικό οξύ και τον κνησμό, μείωσαν τα ξανθώματα και επιτάχυναν τη μακροχρόνια ανάπτυξη.

Σε μια μελέτη PFIC φάσης 2, σε ένα υποσύνολο γενετικώς καθορισμένων ελαττωμάτων BSEP (PFIC2, προοδευτική οικογενειακή ενδοηπατική χολόσταση τύπου 2), οι ασθενείς έδειξαν ανταπόκριση στη θεραπεία με maralixibat χωρίς αύξηση της επιβίωσης του μοσχεύματος.

Προηγουμένως, η FDA είχε χορηγήσει την πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκου maralixibat (BTD) για τη θεραπεία του κνησμού σε ασθενείς με ALGS ≥ 1 έτους και για τη θεραπεία του PFIC2. Καθ 'όλη τη διάρκεια της μελέτης, η maralixibat ήταν γενικά καλά ανεκτή και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία ήταν η διάρροια και ο κοιλιακός πόνος.