Merck evobrutinib: ο πρώτος αναστολέας BTK που μειώνει τους βασικούς βιοδείκτες νευρικής βλάβης / φλεγμονής!

Ο γερμανικός φαρμακευτικός γίγαντας Merck (Merck KGaA) ανακοίνωσε πρόσφατα δεδομένα από μια ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο τυχαία δοκιμή φάσης II στην 73η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Ακαδημίας Νευρολογίας (AAN) το 2021. Η δοκιμή έδειξε ότι σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας (σε σκλήρυνση κατά πλάκας), από του στόματος, ιδιαίτερα εκλεκτικός αναστολέας BTK, η θεραπεία με evobrutinib μείωσε σημαντικά τα επίπεδα ελαφριάς αλυσίδας νευροϊνών του αίματος (NfL), το οποίο αποτελεί βασικό βιοδείκτη βλάβης και φλεγμονής των νεύρων.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το evobrutinib είναι ο πρώτος και μοναδικός αναστολέας BTK που έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τους βασικούς βιοδείκτες νευρικής βλάβης και φλεγμονής σε ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Τα αυξημένα επίπεδα NfL στο αίμα σχετίζονται με νευρωνική βλάβη και φλεγμονή και μπορεί να προβλέψουν μελλοντική εγκεφαλική ατροφία και εξέλιξη της νόσου.

Ο καθηγητής Jens Kuhle, διευθυντής του Κέντρου Σκλήρυνσης κατά πλάκας του Πανεπιστημιακού Νοσοκομείου της Βασιλείας της Ελβετίας, δήλωσε: «Το Blood NfL είναι ένας βιοδείκτης που μπορεί να παρακολουθεί τη δραστηριότητα των ασθενειών και την ανταπόκριση στη θεραπεία. Αυτό μπορεί να είναι λιγότερο επαχθές και πιο ευαίσθητο από άλλους τυπικούς κλινικούς δείκτες για ασθενείς με σκλήρυνση κατά πλάκας. Αυτά τα δεδομένα παρέχουν βασικές πληροφορίες για τον πιθανό ρόλο του evobrutinib στη ρύθμιση της κλινικής πορείας της σκλήρυνσης κατά πλάκας και περαιτέρω δείχνουν ότι η αναστολή της BTK από το evobrutinib μπορεί να μειώσει τη βλάβη των ιστών που σχετίζεται με τη σκλήρυνση κατά πλάκας."

Σε αυτήν την ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή φάσης II του evobrutinib σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα σκλήρυνση κατά πλάκας (RMS), μια μετα-hoc ανάλυση αξιολόγησε 166 ασθενείς με τιμές NfL βασικής γραμμής και τουλάχιστον μία τιμή NfL μετά τη βασική γραμμή. Τα δεδομένα έδειξαν ότι σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η ομάδα evobrutinib 75mg BID (δύο φορές την ημέρα) είχε τη μεγαλύτερη σχετική μείωση στα επίπεδα NfL στις 12η και 24η εβδομάδα. Επί του παρόντος, το δοσολογικό σχήμα δύο φορές την ημέρα με ισοδύναμο έκθεσης σε BID 75 mg αξιολογείται στο έργο Φάσης III, το οποίο σχεδιάζει να ολοκληρώσει την εγγραφή των ασθενών το 2021.

Τα κύρια αποτελέσματα αυτής της μελέτης φάσης ΙΙ δημοσιεύθηκαν στο New England Journal of Medicine το 2019. Δεδομένου ότι η αύξηση του NfL σχετίζεται με την κλινική αναπηρία και την εγκεφαλική ατροφία της σκλήρυνσης κατά πλάκας, αυτά τα αποτελέσματα, σε συνδυασμό με προηγούμενα δεδομένα κλινικών δοκιμών που επιβεβαίωσαν τη μείωση των βλαβών T1 Gd και του ετήσιου ποσοστού υποτροπής (ARR), υποστηρίζουν περαιτέρω την υπόθεση ότι η αναστολή του BTK με το evobrutinib μπορεί επίσης να επηρεάσει το κεντρικό νευρικό σύστημα. Φλεγμονώδεις και προοδευτικές πτυχές της ΣΚ στο νευρικό σύστημα (ΚΝΣ).

Σε μια άλλη προφορική έκθεση στην ετήσια συνάντηση του AAN, εξετάστηκαν τα επίπεδα BTK και ενεργοποιημένων (φωσφορυλιωμένων) BTK (pBTK) σε κύτταρα Β που απομονώθηκαν από ασθενείς με RMS. Τα αποτελέσματα υποστηρίζουν περαιτέρω την επίδραση του evobrutinib στην παθολογία του ΚΝΣ ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας. Το pBTK εκφράζεται σε μεγάλο βαθμό στα υποσύνολα Β κυττάρων ασθενών RMS, συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων μνήμης Β που εκφράζουν T-bet και CXCR3. Το Evobrutinib μειώνει τη μετανάστευση των κυττάρων Β μνήμης CXCR3+ μέσω της μονοστιβάδας ανθρώπινου ενδοθηλιακού κυττάρου CNS, υποδηλώνοντας ότι το evobrutinib μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα των παθογόνων Β κυττάρων και να ρυθμίσει την εξέλιξη της MS.

Επιπλέον, μια διερευνητική ανάλυση που θα ανακοινωθεί στο διαδικτυακό συνέδριο triMS στις 27 Μαΐου αξιολόγησε τη σχέση μεταξύ της κατανομής του evobrutinib στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) ασθενών με RMS και της συγκέντρωσης στο πλάσμα. Δείγματα πλάσματος και εγκεφαλονωτιαίου υγρού συλλέχθηκαν από μια υποομάδα ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας που έλαβαν 75 mg BID στη μελέτη φάσης II Open Label Extension (OLE). Το evobrutinib ανιχνεύθηκε στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό όλων των ασθενών που περιλήφθηκαν στην ανάλυση (n=9). Η συγκέντρωση του εγκεφαλονωτιαίου υγρού είναι βασικά η ίδια με τη συγκέντρωση του ελεύθερου πλάσματος. Αυτό δείχνει ότι εκτός από την αναστολή της ΒΤΚ στα περιφερειακά κύτταρα, το evobrutinib μπορεί επίσης να αναστέλλει Β κύτταρα και μυελοειδή κύτταρα που εκφράζουν ΒΤΚ στο ΚΝΣ, τα οποία μπορεί να επηρεάσουν την πρόοδο της νόσου της νόσου.

Ο Danny Bar Zohar, MD, Global Head of Business Development της Merck Healthcare, δήλωσε: «Γενικά, τα τρέχοντα προκλινικά και κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι το evobrutinib μπορεί να αναστείλει τους μηχανισμούς σκλήρυνσης κατά πλάκας που εμπλέκονται στη δραστηριότητα και την εξέλιξη της νόσου. Επιπλέον, το κεντρικό νευρικό σύστημα έχει δημοσιευτεί και παρουσιαστεί. Οι ιδιότητες της διείσδυσης του συστήματος και το πολύ υψηλό ποσοστό πληρότητας BTK, αυτά τα ευρήματα επιβεβαιώνουν περαιτέρω το μεγάλο δυναμικό του evobrutinib στη θεραπεία ασθενών με σκλήρυνση κατά πλάκας."

Η χημική δομή του evobrutinib (πηγή εικόνας: medchemexpress.cn)

Η σκλήρυνση κατά πλάκας (MS) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος του κεντρικού νευρικού συστήματος και η πιο συνηθισμένη μη τραυματική νευρολογική νόσος που απενεργοποιεί τους νέους. Εκτιμάται ότι περίπου 2,8 εκατομμύρια άνθρωποι παγκοσμίως πάσχουν από σκλήρυνση κατά πλάκας. Αν και τα συμπτώματα μπορεί να ποικίλλουν, τα πιο κοινά συμπτώματα της σκλήρυνσης κατά πλάκας περιλαμβάνουν θολή όραση, μούδιασμα ή μυρμήγκιασμα στα άκρα και προβλήματα δύναμης και συντονισμού. Ο τύπος υποτροπής της σκλήρυνσης κατά πλάκας είναι ο πιο συνηθισμένος.

Το Evobrutinib (M2951) βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη για να διερευνήσει τις δυνατότητές του ως θεραπεία για σκλήρυνση κατά πλάκας (MS). Το φάρμακο είναι ένας από του στόματος, εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας της κινάσης τυροσίνης Bruton&# 39 (BTK). Το BTK παίζει σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και λειτουργία μιας ποικιλίας ανοσοκυττάρων συμπεριλαμβανομένων των Β λεμφοκυττάρων και των μακροφάγων.

Το Evobrutinib έχει σχεδιαστεί για να αναστέλλει σημαντικές αποκρίσεις Β κυττάρων, όπως πολλαπλασιασμό, απελευθέρωση αντισωμάτων και κυτοκινών, χωρίς να επηρεάζει άμεσα τα Τ κύτταρα. Η αναστολή της ΒΤΚ πιστεύεται ότι αναστέλλει τα κύτταρα που παράγουν αυτοαντισώματα. Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η αναστολή της ΒΤΚ μπορεί να έχει θεραπευτική επίδραση σε ορισμένες αυτοάνοσες ασθένειες. Επί του παρόντος, το παγκόσμιο έργο κλινικής ανάπτυξης φάσης III αξιολογεί το evobrutinib για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Το έργο περιλαμβάνει 2 βασικές μελέτες φάσης III, EVOLUTION RMS 1 και 2. Το Evobrutinib βρίσκεται επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη και δεν έχει εγκριθεί από καμία χώρα.