Nature Sub-Journal: Οι αναστολείς PI3K πρόκειται να εγκαινιάσουν ένα μεγάλο ξέσπασμα

Η φωσφατιδυλινοσιτόλη 3-κινάση (PI3K) είναι υπερδραστηριοποιημένη σε καρκίνο και ανοσολογικές διαταραχές, ωθώντας τους ανθρώπους να αφοσιωθούν στην ανάπτυξη θεραπευτικών αναστολέων PI3K. Παρόλο που υπάρχουν προβλήματα όπως η κακή ανοχή στα φάρμακα και η αντοχή στα φάρμακα, ορισμένοι αναστολείς PI3K έχουν εγκριθεί για εμπορία και δεκάδες επιλεκτικοί και μεμονωμένοι αναστολείς παν-ΡΙ3Κ βρίσκονται στο στάδιο της κλινικής ανάπτυξης. Αναμένεται ότι θα υπάρξουν περισσότερα στο μέλλον. Εκτοξεύθηκαν πολλοί αναστολείς PI3K. Προβλέπουμε ότι το πεδίο των αναστολέων PI3K πρόκειται να εγκαινιάσει μια μεγάλη έκρηξη και αναμένεται να κυκλοφορήσουν στην αγορά μεγάλα φάρμακα.

Το περιοδικό Nature δημοσίευσε μια ανασκόπηση της έρευνας αναστολέων PI3K, συγκέντρωσε σημαντικά ευρήματα στην κλινική έρευνα για την προώθηση της περαιτέρω εφαρμογής των αναστολέων PI3Kα και PI3Kδ και συνόψισε τα μαθήματα και τις μελλοντικές ευκαιρίες σε αυτόν τον τομέα. Εκτός από τη στόχευση των καρκινικών κυττάρων, νέα στοιχεία καταδεικνύουν τη δυνατότητα των αναστολέων PI3K στην ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Αυτό το άρθρο εξετάζει σημαντικά ευρήματα στην κλινική έρευνα για την προώθηση της περαιτέρω εφαρμογής των αναστολέων PI3Kα και PI3Kδ και συνοψίζει τα μαθήματα και τις μελλοντικές ευκαιρίες σε αυτόν τον τομέα.

Οι 3-κινάσες φωσφατιδυλινοσιτίδης (PI3K) είναι μια ενδοκυτταρική κινάση φωσφατιδυλινοσιτόλης που έχει δραστικότητα κινάσης φωσφατιδυλινοσιτόλης καθώς και δραστηριότητα κινάσης σερίνης/θρεονίνης (Ser/Thr).

Το PI3K μπορεί να χωριστεί σε τρεις κατηγορίες, εκ των οποίων η πιο ευρέως μελετημένη είναι η PI3K τύπου Ι. Αυτός ο τύπος PI3K είναι ένα ετεροδιμερές που αποτελείται από μια ρυθμιστική υπομονάδα p85 και μια καταλυτική υπομονάδα p110 (κωδικοποιείται από το γονίδιο PIK3CA). Υπάρχουν τέσσερις τύποι καταλυτικών υπομονάδων: α, β, δ και γ. Μεταξύ αυτών, α, β και δ αντιστοιχούν σε ρυθμιστικές υπομονάδες p85α, p85β ή p55. και γ αντιστοιχούν στις ρυθμιστικές υπομονάδες p101 και p84/87. Η ρυθμιστική υπομονάδα έχει την περιοχή SH2, η οποία μπορεί να αναγνωρίσει την ενδοκυτταρική περιοχή κινάσης των RTK και να ενεργοποιήσει την ενεργοποίηση της καταλυτικής υπομονάδας p110.

Σε μελέτες μοντέλου όγκου in vitro και ξενομοσχεύματος, διαπιστώθηκε ότι οι αναστολείς PI3K έχουν αντιπλαστικές επιδράσεις στα καρκινικά κύτταρα και όχι κυτταροτοξικότητα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί ότι οι αναστολείς PI3K μπορεί να επηρεάσουν τα κύτταρα του όγκου και το στρώμα του όγκου, την αγγειογένεση και το ανοσοποιητικό σύστημα. Το συνδυασμένο αποτέλεσμα προκαλεί το θάνατο των καρκινικών κυττάρων.

Νέα στοιχεία δείχνουν ότι οι αναστολείς PI3K δεν απαιτούν συνεχή χορήγηση. Η διαλείπουσα χορήγηση όχι μόνο είναι καλύτερα ανεκτή, αλλά μπορεί επίσης να είναι πιο αποτελεσματική ως αντικαρκινική μέθοδος.

Η ανοχή των αναστολέων PI3K εξακολουθεί να αποτελεί πρόβλημα. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν υπεργλυκαιμία, διάρροια, τοξικότητα που σχετίζεται με το ανοσοποιητικό και λοίμωξη. Η βελτίωση της επιλεκτικότητας των ισομερών PI3K θα είναι το κλειδί για την περαιτέρω ανάπτυξη τέτοιων αναστολέων.

Για τους αναστολείς PI3Kα, μια βασική εξέλιξη θα είναι ο προσδιορισμός πιο ανεκτών δόσεων φαρμάκων με βάση τη συνδυαστική θεραπεία για την αύξηση της ευαισθησίας του καρκίνου του μαστού.

Η βιολογική λειτουργία του PI3Kδ είναι πιο περίπλοκη από το αναμενόμενο. Αναστολή του PI3Kδ in vivo παρατηρώντας το φαινόμενο της ανοσοποιητικής ενεργοποίησης και ανοσοκαταστολής, το οποίο θέτει προκλήσεις για τη μακροπρόθεσμη αναστολή του PI3Kδ για τη θεραπεία της φλεγμονής και των αυτοάνοσων ασθενειών. Προς το παρόν, δεν είναι απολύτως σαφές εάν αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες προκαλούνται από ενώσεις που αναστέλλουν άλλους υποτύπους PI3K, όπως το PI3Kγ.

Επί του παρόντος, οι αναστολείς PI3Kδ χρησιμοποιούνται κυρίως στη θεραπεία διαφόρων καρκίνων συμπεριλαμβανομένων των κακοηθειών των Β-κυττάρων και των συμπαγών όγκων. Η λειτουργία του PI3Kδ στις κακοήθειες των κυττάρων Β έχει επιβεβαιωθεί, αλλά λόγω της τοξικότητάς του, οι αναστολείς PI3Kδ τοποθετούνται ως θεραπευτική επιλογή για άλλα νέα φάρμακα ή/και αποτυχίες χημειοθεραπείας.

Ένα συναρπαστικό αποτέλεσμα μελέτης σε ασθενείς με CLL είναι ότι οι διακοπές της θεραπείας που προκαλούνται από ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είχαν αρνητικό αντίκτυπο στον κλινικό αντίκτυπο και μάλιστα βελτίωσαν τη συνολική επιβίωση. Υποθέτουμε ότι τουλάχιστον ορισμένα ανεπιθύμητα συμβάντα είναι σημάδια πρόκλησης ανοσοαποκρίσεων ξενιστή, τα οποία μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντικαρκινικά ανοσολογικά αποτελέσματα.