Τελευταία δεδομένα Pfizer PF-06939926: σταθερή έκφραση πρωτεΐνης, βελτίωση της λειτουργίας των μυών

Η Pfizer κυκλοφόρησε πρόσφατα τα τελευταία κλινικά δεδομένα της κλινικής δοκιμής Phase Ib της γονιδιακής θεραπείας μυϊκής δυστροφίας Duchenne (DMD) στην εικονική συνάντηση της ετήσιας συνάντησης της Αμερικανικής Εταιρείας Γονιδίων και Κυτταρικής Θεραπείας (ASGCT). Τα προκαταρκτικά δεδομένα από 9 περιπατητικά αγόρια DMD δείχνουν ότι η θεραπεία ενδοφλέβιας έγχυσης PF-06939926 έχει καλή ασφάλεια, ενθαρρύνοντας την αποτελεσματικότητα και διαχειρίσιμα συμβάντα ασφαλείας.

Όσον αφορά τα πολλαπλά τελικά σημεία που σχετίζονται με την αποτελεσματικότητα που μετρήθηκαν στο χρονικό σημείο των 12 μηνών μετά την έγχυση, η θεραπεία με PF-06939926 έδειξε διαρκείς και στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων παρατεταμένης έκφρασης μίνι-δυστροφίνης, η βαθμολογία The Polaris Mobile Function Evaluation Scale (NSAA) έχει βελτιωμένη, η οποία είναι μια αποδεδειγμένη μέθοδος μέτρησης της μυϊκής λειτουργίας.

Το DMD είναι μια καταστροφική και απειλητική για τη ζωή ασθένεια που συνδέεται με Χ που προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο που κωδικοποιεί τη δυστροφίνη, η οποία είναι απαραίτητη για τη διατήρηση της σταθερότητας και της λειτουργίας των μυϊκών μεμβρανών. Ασθενείς με DMD' ο εκφυλισμός των μυών σταδιακά επιδεινώνεται με την ηλικία και χρειάζονται βοήθεια αναπηρικής πολυθρόνας στην εφηβεία τους. Δυστυχώς, αυτοί οι ασθενείς συνήθως πεθαίνουν από ασθένεια στα είκοσί τους. Υπολογίζεται ότι υπάρχουν περίπου 10, 000 έως 12, 000 ασθενείς με DMD στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Ο Δρ Seng Cheng, Επικεφαλής Επιστημονικός Λειτουργός της Ερευνητικής Μονάδας Pfizer Rare Disease, δήλωσε:&». Με βάση τα ενθαρρυντικά προκαταρκτικά δεδομένα αποτελεσματικότητας και τα ελεγχόμενα συμβάντα ασφαλείας που παρατηρήθηκαν στη μελέτη Phase Ib, πιστεύουμε ότι μπορούμε να προσφέρουμε δυναμικό στα αγόρια DMD. θεραπεία. Η DMD είναι μια καταστροφική ασθένεια με σημαντικές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες. Προωθούμε το έργο Phase III το συντομότερο δυνατό. Μετά την έγκριση των κανονισμών, σκοπεύουμε να ξεκινήσουμε τη θεραπεία ασθενών με DMD στη δοκιμή Φάσης III στο δεύτερο μισό του 2020. Το πρόγραμμά μας έχει τη δυνατότητα να γίνει η πρώτη φάση ΙΙΙ δοκιμή της γονιδιακής θεραπείας DMD χρησιμοποιώντας μια διαδικασία κατασκευής εμπορικής κλίμακας. Εάν το έργο είναι επιτυχές, αυτή η ικανότητα παραγωγής αναμένεται να μας βοηθήσει να φέρουμε αυτό το φάρμακο γρήγορα σε ασθενείς μετά από κανονιστική έγκριση."

Η μυϊκή δυστροφία Duchenne (DMD) είναι μια σοβαρή γενετική ασθένεια που χαρακτηρίζεται από προοδευτικό εκφυλισμό και αδυναμία των μυών. Τα συμπτώματα εμφανίζονται συνήθως νωρίς σε παιδιά 3-5 ετών. Αυτή η ασθένεια προσβάλλει κυρίως αγόρια. Η μυϊκή αδυναμία μπορεί να ξεκινήσει ήδη από την ηλικία των 3 ετών, επηρεάζοντας πρώτα τους μυς των ισχίων, της λεκάνης, των μηρών και των ώμων και έπειτα επηρεάζοντας τους σκελετικούς μύες των βραχιόνων, των ποδιών και του κορμού. Στους εφήβους, οι ασθενείς συχνά χάνουν την ικανότητά τους να περπατούν και οι καρδιακοί και αναπνευστικοί μύες επηρεάζονται, οδηγώντας τελικά σε πρόωρο θάνατο. Η DMD είναι η πιο κοινή μυϊκή δυστροφία στον κόσμο, με DMD να συμβαίνει σε 1 σε 3500-5000 ζωντανές γεννήσεις.

Το πρώτο αγόρι DMD που έλαβε θεραπεία pf-06939926

Πηγή εικόνας: https://www.pharmastar.it/news/altri-studi/duchenne-primo-paziente-riceve-terapia-genica-con-mini-distrofina-26486

Το PF-06 9 3 9 9 26 είναι ένα ερευνητικό ανασυνδυασμένο αδενοειδές είδος ιού 9 (AAV 9) καψίδιο που φέρει μια περικομμένη ή συντομευμένη έκδοση του το ανθρώπινο γονίδιο δυστροφίνης (μίνι δυστροφίνη) που ελέγχεται από έναν ειδικό για ανθρώπινο μυ. Επειδή το καψίδιο AAV 9 έχει τη δυνατότητα να στοχεύει μυϊκό ιστό, επιλέχθηκε ως φορέας.

Στο 2018, η Pfizer ξεκίνησε μια μελέτη πολλαπλών κέντρων φάσης Ib, ανοιχτής, μη τυχαίας, κλιμακούμενης δόσης μεμονωμένης ενδοφλέβιας έγχυσης PF-06939926. Ο σκοπός αυτής της μελέτης είναι να αξιολογήσει την ασφάλεια και την ανεκτικότητα του PF-06939926. Άλλοι στόχοι περιλαμβάνουν την έκφραση και κατανομή των πρωτεϊνών μυϊκής δυστροφίας και την εκτίμηση της μυϊκής δύναμης, της ποιότητας και της λειτουργίας.

Τα δεδομένα που παρέχονται σε αυτήν την εικονική συνάντηση ASGCT περιελάμβαναν τα αποτελέσματα μιας μελέτης 9 περιπατητικών αγοριών με DMD ηλικίας 6-12 ετών (μέση ηλικία: 8 έτη). Από αυτούς τους 9 ασθενείς, 3 έλαβαν 1 E 14 φορέα γονιδιώματος / kg σωματικού βάρους (vg / kg) (θεωρείται χαμηλή δόση) ως εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση του PF-06939926 και οι άλλοι 6 έλαβαν 3 E 14 vg / kg (θεωρείται υψηλή δόση) Εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση.

Προκαταρκτικά αποτελέσματα ασφάλειας:

Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης φάσης Ib ήταν η αξιολόγηση της ασφάλειας και της ανοχής των περιπατητικών αγοριών DMD εντός 12 μηνών από τη θεραπεία PF-06939926. Με βάση τα μέχρι σήμερα δεδομένα, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες για τις οποίες υπάρχει υποψία ότι σχετίζονται με το PF-06939926 (AE, που εμφανίζονται σε>. 40% των ασθενών) περιλαμβάνουν έμετο, ναυτία, μειωμένη όρεξη και πυρετό. Δεν υπάρχουν ενδείξεις κλινικά σχετικών πρωτεϊνών κατά της δυστροφίας ή μη φυσιολογικής ηπατικής λειτουργίας όπως ορίζεται από την καθημερινή αγωγή με γλυκοκορτικοειδή.

Από τους 9 ασθενείς, αναφέρθηκαν 3 σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες (SAE) τις πρώτες 14 ημέρες μετά τη χορήγηση της δόσης, που ήταν 1 SAE περισσότερο από το Pfizer&# {{4 }} προηγούμενη ενημέρωση. Είναι σημαντικό ότι κάθε SAE επιλύθηκε πλήρως και όλοι οι ασθενείς είχαν καλή απόδοση κατά την τελευταία κλινική επίσκεψη. Η πρώτη περίπτωση σοβαρής οξείας αναπνευστικής ανεπάρκειας περιελάμβανε επίμονο εμετό που οδηγεί σε αφυδάτωση, που απαιτεί ενδοφλέβια αντιεμετικά και συμπλήρωση υγρών. Η δεύτερη περίπτωση του ΣΑΕ περιλαμβάνει οξεία νεφρική βλάβη με άτυπη αιμολυτική ουραιμική σύνδρομο (aHUS) ενεργοποίηση συμπληρώματος, που απαιτεί αιμοκάθαρση και θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Η πιο πρόσφατη περίπτωση SAE περιλαμβάνει θρομβοκυτταροπενία και ενεργοποίηση συμπληρώματος που μοιάζει με aHUS, που απαιτεί μετάγγιση αιμοπεταλίων και θεραπεία με εκουλιζουμάμπη. Με βάση τις παρατηρήσεις ασφάλειας κατά τη διάρκεια της ερευνητικής διαδικασίας, η Pfizer αναθεώρησε το πρωτόκολλο κλινικής έρευνας και συμπεριέλαβε περισσότερα συστήματα παρακολούθησης και διαχείρισης, τα οποία βοήθησαν στην άμεση παρέμβαση και ύφεση στο τρίτο ΣΑΕ.

Αποτελέσματα δευτερευόντων και διερευνητικών τελικών σημείων

Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία των κλινικών μελετών περιλαμβάνουν υγρή χρωματογραφία-φασματομετρία μάζας (LCMS) για τη μέτρηση της συγκέντρωσης της πρωτεΐνης δυστροφίνης και του ανοσοφθορισμού για τη μέτρηση της κατανομής στις μυϊκές ίνες.

(1) Συγκέντρωση πρωτεΐνης δυστροφίνης

Σε υγιές ή&«κανονικό GG»; μυς ή μυς χωρίς γνωστές ασθένειες, η συγκέντρωση της δυστροφίνης ποικίλλει σημαντικά μεταξύ των δειγμάτων και των ατόμων και προς το παρόν δεν υπάρχει βιομηχανικό πρότυπο για τον ορισμό της&«κανονική GG». επίπεδα. Ιστορικά, η συγκέντρωση της πρωτεΐνης δυστροφίνης μετρήθηκε με Western Blot. Ωστόσο, λόγω των περιορισμών αυτής της μεθόδου, η Pfizer χρησιμοποίησε την εσωτερική της εμπειρία στην ποσοτικοποίηση πρωτεϊνών της φασματομετρίας μάζας ανοσοσυγγένειας για να αναπτύξει μια ιδιόκτητη μέθοδο ανίχνευσης για τη μέτρηση της συγκέντρωσης πρωτεΐνης μυϊκής δυστροφίας με ένα ευρύ δυναμικό εύρος και χαμηλή μεταβλητότητα. Αυτή η νέα μέθοδος ανάλυσης LCMS είναι μια μέθοδος ανάλυσης υγρής χρωματογραφίας ανοσοσυγγένειας εμπλουτισμένη με αντισώματα έναντι πεπτιδίων-διαδοχικής φασματομετρίας μάζας (IA-LCMS / MS) που έχει επαληθευτεί από την Pfizer σε προκλινικά είδη και ανθρώπινους ιστούς και συζητάμε με το US Food and Drug Διοίκηση (FDA).

Χρησιμοποιώντας την ανάλυση LCMS, διαπιστώθηκαν φυσιολογικές συγκεντρώσεις πρωτεΐνης δυστροφίνης για σύγκριση των ασθενών&# 39. δευτερεύοντα αποτελέσματα τελικού σημείου. Αυτά τα&«κανονικά GG»; Τα επίπεδα αναφοράς βασίζονται σε βιοψίες σκελετικών μυών από δείγματα 60 παιδιών&# 39. Στη δοκιμή φάσης Ib, τα νέα αποτελέσματα της βιοψίας δικέφαλου ανοιχτού μυός σε 3 ασθενείς στην κοόρτη χαμηλής δόσης έδειξαν ότι το μέσο ποσοστό φυσιολογικής πρωτεΐνης μυϊκής δυστροφίας στους 2 μήνες ήταν {{{{{ 13}}}}. 0%. Στην κοόρτη υψηλής δόσης, το μέσο ποσοστό της κανονικής πρωτεΐνης μυϊκής δυστροφίας στους 12 μήνες σε 3 ασθενείς με δεδομένα 12 μηνών ήταν 51. 6%. Υπήρξαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων πριν και μετά τη θεραπεία (p< 0.="" 005="" [n="9]" σε="" 2="" μήνες,="">< 0.="" {{19="" }}="" [n="6]" σε="" 12="" μήνες).="" η="" αύξηση="" των="" επιπέδων="" της="" δυστροφίνης="" που="" παρατηρήθηκε="" στους="" 2="" μήνες="" συνεχίστηκε="" συνήθως="" σε="" 12="" μήνες="" και="" 5="" από="" 6="" αγόρια="" εμφάνισαν="" συγκεντρώσεις="" πρωτεΐνης="" μικρομυϊκής="" δυστροφίας="" μεταξύ="" του="" 2="" μήνα="" και="" αύξηση="" 12="" χρονικών="">

(2) Κατανομή πρωτεϊνών μυϊκής δυστροφίας

Νέα αποτελέσματα από βιοψία ανοιχτού μυός δύο επιπέδων δόσης δικέφαλου χρησιμοποιώντας μια ενημερωμένη ψηφιακή πλατφόρμα και ανάλυση χρησιμοποιώντας έναν νέο αλγόριθμο ποσοτικής απεικόνισης που δείχνει ανοσοφθορισμό πρωτεΐνης δυστροφίνης για την έκφραση μυϊκών ινών δυστροφίνης Αναλογική μέτρηση. Μεταξύ των 3 ασθενών στην ομάδα χαμηλών δόσεων, το μέσο ποσοστό θετικών ινών ήταν {{{{6}}}}. 5% σε {{4 }} μήνες και 21. {{6}}% σε 1 {{6}} μήνες. Μεταξύ των 6 ασθενών στην ομάδα υψηλών δόσεων, το μέσο ποσοστό θετικών ινών σε {{4}} μήνες ήταν 48. 4%. Στην ομάδα υψηλής δόσης, 3 ασθενείς με δεδομένα 1 {{6}} μηνών είχαν μέσο ποσοστό θετικών ινών σε 1 {6}} μήνες {{3 }} 0. 6%.

(3) Λειτουργική αξιολόγηση

Σε αυτήν τη μελέτη, η λειτουργική αξιολόγηση θεωρείται διερευνητική, επειδή ο αριθμός των ασθενών που σχεδιάστηκαν στη μελέτη ανοιχτής ετικέτας είναι μικρός και υπάρχει κίνδυνος προκατάληψης. Ωστόσο, τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της κλίμακας αξιολόγησης λειτουργίας Polaris (NSAA) ελήφθησαν για 6 ασθενείς που παρακολουθήθηκαν για τουλάχιστον 1 έτος, εκ των οποίων 3 ασθενείς έλαβαν χαμηλή δόση PF- 06939926 και 3 ασθενείς έλαβαν υψηλή δόση PF-06939926. Αν και η βαθμολογία βασικού φυσικού ιστορικού NSAA είναι μεταβλητή, η βαθμολογία των ασθενών με DMD ηλικίας άνω των 6 ετών είναι συνήθως σταθερή ή φθίνουσα και ο ρυθμός εξέλιξης σχετίζεται με την ηλικία και τη λειτουργία της γραμμής αναφοράς. Η Βρετανική βάση δεδομένων φυσικής ιστορίας (Muntoni et al., PLoS ONE, 2019) ​​αναφέρει αυτό το μοντέλο. Σε σύγκριση με τις βαθμολογίες ανεξάρτητων ομάδων εξωτερικού ελέγχου, οι ασθενείς στη μελέτη Pfizer Phase Ib είχαν σημαντική λειτουργική βελτίωση στη βαθμολογία NSAA από το βασικό επίπεδο μετά από ένα έτος. η ανεξάρτητη ομάδα εξωτερικού ελέγχου προήλθε από πρόσφατες προηγούμενες κλινικές δοκιμές στις οποίες συμμετείχαν αγόρια DMD ταιριάζουν ειδικά ανάλογα με την ηλικία, το βάρος και τη λειτουργία (συγκεκριμένα δεδομένα: η μέση συνολική βαθμολογία NSAA στην εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου μειώθηκε κατά 4 βαθμούς [N= 61], ενώ η συνολική βαθμολογία των ασθενών του σταδίου Ib βελτιώθηκε κατά 3. 5 βαθμοί [N= 6], σελ=0. 003).

Μια δεύτερη διερευνητική ανάλυση με χρήση μαγνητικής τομογραφίας έδειξε ότι η περιεκτικότητα σε αγόρια σε λίπος μηρού από αγόρια που έλαβαν θεραπεία υψηλής δόσης 12 μήνες μετά τη θεραπεία μειώθηκε. Τα αγόρια με DMD εμφανίζουν συνήθως σταδιακή απώλεια συσταλτικότητας ή άπαχο μυ και αντικαθίστανται με λίπος και ινώδη ιστό. Σε αυτήν τη μελέτη, τα αγόρια στην ομάδα θεραπείας υψηλής δόσης είχαν μειωμένα επίπεδα λίπους σε σύγκριση με την εξωτερική ομάδα εικονικού φαρμάκου, υποδηλώνοντας ότι η γονιδιακή θεραπεία μπορεί να βελτιώσει την υγεία και την ποιότητα των μυών αυτών των αγοριών. Δεν υπήρχε μείωση της περιεκτικότητας σε λιπαρά στην ομάδα χαμηλών δόσεων.

Ο Δρ Seng Cheng, Διευθύνων Σύμβουλος της Ερευνητικής Μονάδας Σπάνιων Νόσων της Pfizer, δήλωσε: «Μαζί, πιστεύουμε ότι αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν την άποψη ότι η θεραπεία με 3 E 14 vg / kg στο PF-06939926 μπορεί να οδηγήσει στην έκφραση δυνητικά θεραπευτικών επιπέδων μικροσκοπικών πρωτεϊνών μυϊκής δυστροφίας, οι οποίες μπορεί να μεταφραστούν σε μετρήσιμη βελτίωση στη λειτουργία των μυών και στην υγεία των ασθενών με DMD. Θα θέλαμε επίσης να ευχαριστήσουμε όλους τους ασθενείς, τις οικογένειές τους, τους ερευνητές, τους ερευνητές, άλλους ιατρούς και οργανισμούς συνηγορίας για τη βοήθειά τους στην προώθηση της μυϊκής δυστροφίας Duchenne Ενθουσιασμός, εμπειρία και συμβολή στην κλινική έρευνα και νοσηλευτική στην κοινότητα.