Κλινική δοκιμή φάσης 3 διπλού ανταγωνιστή σπαρσεντάνης υποδοχέα ενδοθηλίνης-αγγειοτενσίνης: σημαντική επίδραση

Η Travere Therapeutics ανακοίνωσε πρόσφατα τα επιτυχημένα αποτελέσματα της συνάντησης της κατηγορίας Α με την Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA). Τα δύο μέρη κατέληξαν σε συμφωνία σχετικά με τα ακόλουθα: Η Travere Therapeutics σχεδιάζει να υποβάλει το sparsentan για τη θεραπεία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρυνσης (FSGS) Πρόσθετα εκτιμώμενα ποσοστά σπειραματικής διήθησης (eGFR) από τη βασική μελέτη Φάσης 3 DUPLEX για υποστήριξη της αίτησης για επιταχυνόμενη έγκριση το 2022

Με βάση τα αποτελέσματα της συνάντησης της κατηγορίας Α, η Travere Therapeutics σκοπεύει να συνεχίσει το σχέδιό της να παράσχει στον FDA των ΗΠΑ πρόσθετα δεδομένα eGFR από τη συνεχιζόμενη μελέτη DUPLEX το πρώτο εξάμηνο του 2022. Στο τέλος των δεδομένων eGFR, όλοι οι ασθενείς που βρίσκονται ακόμα η μελέτη DUPLEX θα ολοκληρώσει ένα χρόνο θεραπείας και περίπου το 50% των ασθενών θα ολοκληρώσει δύο χρόνια θεραπείας. Μετά τη λήψη περισσότερων υποστηρικτικών δεδομένων eGFR, η εταιρεία σχεδιάζει να υποβάλει αίτηση για επιταχυνόμενη έγκριση στις Ηνωμένες Πολιτείες στα μέσα του 2022. Η μελέτη DUPLEX συνεχίζεται όπως είχε προγραμματιστεί. Δεν υπάρχει καμία αλλαγή στο σχέδιο στατιστικής ανάλυσης. Οι ασθενείς θα τυφλωθούν για να αξιολογήσουν την επίδραση της θεραπείας στην κλίση του eGFR κατά τη διάρκεια της περιόδου 108 εβδομάδων σε μια επιβεβαιωτική ανάλυση τελικού σημείου.

Ο Δρ Eric Dube, Διευθύνων Σύμβουλος της Travere Therapeutics, δήλωσε:" Είμαστε πολύ ικανοποιημένοι με τα αποτελέσματα της συνάντησης Τύπου Α, η οποία επιβεβαίωσε το σχέδιό μας να παράσχουμε στον FDA πρόσθετα δεδομένα eGFR από την τρέχουσα μελέτη DUPLEX στην πρώτη το μισό του 2022 για να συνεχίσει να επιταχύνει Η πορεία έγκρισης του sparsentan στις ενδείξεις FSGS. Εάν τα πρόσθετα στοιχεία ενισχύσουν περαιτέρω την αναμενόμενη μακροπρόθεσμη πρόβλεψή μας για τα οφέλη, αναμένουμε να υποβάλουμε μια νέα αίτηση φαρμάκων (NDA) στα μέσα του επόμενου έτους για να επιταχύνουμε την έγκριση του sparsentan για ενδείξεις FSGS και να προετοιμαστούμε περαιτέρω να το χρησιμοποιήσουμε ως πιθανό νέο το πρότυπο θεραπείας για το FSGS θα εισαχθεί στην αγορά μετά από έγκριση."

σπαρσεντική χημική δομή

Το Sparsentan είναι ένας ανταγωνιστής υποδοχέα ενδοθηλίνης-αγγειοτενσίνης διπλής δράσης (DEARA), το οποίο είναι ένας νέος τύπος φαρμάκου που μπορεί να εμποδίσει τόσο τους υποδοχείς ενδοθηλίνης τύπου Α (ΕΤΑ) όσο και τους υποδοχείς αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 (ΑΤ1).

Τα προκλινικά δεδομένα δείχνουν ότι σε μια ποικιλία σπάνιων χρόνιων νεφρικών παθήσεων, ο αποκλεισμός των ενδοθηλίνης Α (ΕΤΑ) και της αγγειοτενσίνης ΙΙ τύπου 1 (ΑΤ1) μπορεί να μειώσει την πρωτεϊνουρία, να προστατεύσει τα ποδοκύτταρα και να αποτρέψει τη σπειραματική σκλήρυνση και τον πολλαπλασιασμό των μεσαγγειακών κυττάρων. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση, το sparsentan έχει λάβει Ορφανικό Φάρμακο (ODP) για τη θεραπεία της εστιακής τμηματικής σπειραματοσκλήρωσης (FSGS) και της IgA νεφροπάθειας (IgAN).

Επί του παρόντος, η σπαρσεντάν αξιολογείται στη βασική μελέτη Φάσης 3 DUPLEX για τη θεραπεία του FSGS και τη βασική μελέτη ΦΑΣΗΣ 3 PROTECT για τη θεραπεία του IgAN, σε σύγκριση με την τρέχουσα τυπική θεραπείαιρβεσαρτάνηΤο Η ιρβεσαρτάνη ανήκει στον αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ (ARB), ο οποίος αποκλείει μόνο επιλεκτικά τον υποδοχέα ΑΤ1.

Το Sparsentan μπορεί να αναστείλει τις οδούς σήματος στο FSGS και το IgAN

Τον Φεβρουάριο του 2021, η Travere Therapeutics ανακοίνωσε ότι η μελέτη DUPLEX έφτασε στο προκαθορισμένο μεσοπρόθεσμο τελικό σημείο πρωτεϊνουρίας μερικής ύφεσης FSGS (FPRE), το οποίο ήταν στατιστικά σημαντικό. Το FPRE είναι ένα κλινικά σημαντικό τελικό σημείο, που ορίζεται ως λόγος πρωτεΐνης ούρων προς κρεατινίνη (UP/C) ≤ 1,5 g/g, και το UP/C είναι χαμηλότερο από το αρχικό κατά περισσότερο από 40%. Μετά από 36 εβδομάδες θεραπείας, το 42,0% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σπαρσεντάνη πέτυχε FPRE, ενώ το ποσοστό των ασθενών που έλαβανιρβεσαρτάνητο FPRE ήταν 26,0% (p=0,0094). Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης έδειξαν ότι κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης αξιολόγησης, το sparsentan ήταν γενικά καλά ανεκτό και έδειξε ασφάλεια ισοδύναμη με την ιρβεσαρτάνη.

Τον Αύγουστο του 2021, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι η μελέτη PROTECT έφτασε στο προκαθορισμένο τελικό σημείο της μεσοπρόθεσμης πρωτογενούς αποτελεσματικότητας και ήταν στατιστικά σημαντική: Μετά από 36 εβδομάδες θεραπείας, το επίπεδο πρωτεϊνουρίας των ασθενών στην ομάδα θεραπείας σπαρσεντάνης μειώθηκε κατά μέσο όρο 49,8% από την αρχική τιμή και η μείωση ήταν θετική. Η ομάδα ελέγχου φαρμάκων-ομάδα θεραπείας με ιρβεσαρτάνη περισσότερες από 3 φορές (49,8% έναντι 15,1%, p<, 0,0001). Τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της ενδιάμεσης ανάλυσης έδειξαν ότι κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης αξιολόγησης, το sparsentan ήταν γενικά καλά ανεκτό, σύμφωνα με το προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε προηγουμένως.

Στη μελέτη Φάσης 2 DUET του sparsentan στη θεραπεία του FSGS, η ομάδα συνδυασμένης θεραπείας έφτασε στο κύριο τελικό αποτέλεσμα αποτελεσματικότητας: μετά από μια διπλή τυφλή περίοδο θεραπείας 8 εβδομάδων, η πρωτεϊνουρία μειώθηκε περισσότερο από 2 φορές σε σύγκριση μειρβεσαρτάνη, και γενικά καλά ανεκτό.

Το Irbesartan ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για τη χορήγηση FSGS και IgAN ελλείψει εγκεκριμένης φαρμακευτικής θεραπείας. Εάν εγκριθούν και οι δύο αυτές δύο ενδείξεις, το sparsentan έχει τη δυνατότητα να γίνει το πρώτο φάρμακο που έχει εγκριθεί για FSGS και IgAN.