Φάση III κλινική επιτυχία των αναστολέων συμπληρώματος Akari στη θεραπεία της PNH

Η Akari Therapeutics έχει κυκλοφορήσει θετικά ενδιάμεσα δεδομένα από τη μελέτη Capstone Φάσης III του αναστολέα συμπληρώματος C5 νομακοπανίου στη θεραπεία της παροξυσμικής νυκτερινής αιμοσφαιρινουρίας (PNH).

Πρόκειται για τριμελή, διπλή, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με PNH οι οποίοι δεν έχουν προηγουμένως λάβει θεραπεία αναστολέα συμπληρώματος (πρωτοβάθμια θεραπεία) και εξαρτώνται από τη μετάγγιση αίματος. Στη μελέτη, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν και έλαβαν καθημερινή υποδόρια ένεση νομακοπανίου ή πρότυπης φροντίδας (SOC: μετάγγιση αίματος, αντιπηκτική αγωγή ή μη αντιπηκτική αγωγή) για 6 μήνες. Μετά από 6 μήνες, οι ασθενείς του ομίλου SOC έλαβαν νομακοπάνιο για 3 μήνες και οι ασθενείς της νομακοπανικής ομάδας συνέχισαν να λαμβάνουν νομακοπάνιο για άλλους τρεις μήνες. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η σταθερή αιμοσφαιρίνη (Hb), η οποία ορίζεται ως επίπεδα Hb μεγαλύτερη από την καθορισμένη τιμή για κάθε ασθενή κατά τη διάρκεια της τυχαίας περιόδου προ-μελέτης και αποφεύγονται εγχύσεις ερυθρών αιμοσφαιρίων (PRBC) εντός της 6μηνης θεραπείας περίοδος. Όλοι οι ασθενείς θα λάβουν μεταγγίσεις αίματος εάν η τιμή Hb είναι χαμηλότερη από την καθορισμένη τιμή.

Τα δεδομένα που απελευθερώθηκαν αυτή τη φορά προήλθαν από τους πρώτους οκτώ ασθενείς που εισήλθαν στη μελέτη. Τα ενδιάμεσα δεδομένα δείχνουν ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν νομακοπάνη έφτασαν στο πρωτεύον τελικό σημείο της ανεξαρτησίας από τη μετάγγιση (δηλαδή να απαλλαγούν από την μετάγγιση): στους πρώτους 6 μήνες της θεραπείας, 4 ασθενείς τυχαίως αναμεμιγμένοι σε νομακοπάνη δεν έλαβαν μετάγγιση αίματος και ανατέθηκαν τυχαία SOC Και οι 4 ασθενείς έλαβαν μεταγγίσεις αίματος. Οι δύο ομάδες ασθενών είχαν παρόμοια ιστορικά επίπεδα μετάγγισης αίματος και μέσες τιμές Hb και οι διαφορές στη θεραπεία ήταν στατιστικά σημαντικές (p = 0,034).

Στη μελέτη II κλινικής φάσης COBALT PNH, 6 από τους 8 ασθενείς εξαρτώντο από τη μετάγγιση πριν τη θεραπεία. Μετά από 3 μήνες θεραπείας, 3 από αυτούς τους 6 ασθενείς αρρώστησαν την εξάρτηση από τη μετάγγιση και οι υπόλοιποι 3 απελευθέρωσαν τη μελέτη μακροπρόθεσμης παρακολούθησης της ασφάλειας. Εξάρτηση από μετάγγιση αίματος (ορίζεται ως: μη μετάγγιση αίματος για 6 μήνες). Εκτός από έναν ασθενή που είχε λάβει μια μονάδα PRBC τους τελευταίους 12 μήνες, οι υπόλοιποι ασθενείς παρέμειναν ανεξάρτητοι από τη μετάγγιση για διάστημα έως δύο ετών.

Μέχρι σήμερα, συνολικά 14 ασθενείς με PNH έχουν υποβληθεί σε θεραπεία με νομακοπάνη σε 4 κλινικές δοκιμές. Πρόσθετα δεδομένα της Φάσης ΙΙΙ θα ανακοινωθούν στην ετήσια συνάντηση της Ευρωπαϊκής Αιματολογίας (EHA), στις 11-14 Ιουνίου 2020.

Το ανταγωνιστικό πλεονέκτημα του νομακοπανίου (συνεργιστική αναστολή C5 και LTB4)

Το Nomacopan είναι μια μικρή ανασυνδυασμένη πρωτεΐνη (16740Da), η οποία είναι ιδιαίτερα διαλυτή και σταθερή. Λειτουργεί επί του συστατικού συμπληρώματος C5, το οποίο μπορεί να εμποδίσει την απελευθέρωση του C5a και τον σχηματισμό C5b-9 (επίσης γνωστό ως σύμπλεγμα προσβολής μεμβράνης). Λευκοτριένιο Β4 (LTB4). Τόσο το C5 όσο και το LTB4 είναι σημαντικά συστατικά της ανοσολογικής / φλεγμονώδους αντίδρασης του ανθρώπου. Το Nomacopan αναπτύσσεται κλινικά για τη θεραπεία της PNH, της φυσαλιδώδους πεμφιγοειδούς, της ατοπικής κερατοεπιπεφυκίτιδας και της θρομβωτικής μικροαγγειοπάθειας.

Το Akari αναπτύσσει ένα νέο σκεύασμα νομακοπανίου υψηλού βαθμού συγκέντρωσης σε θερμοκρασία δωματίου, το οποίο επιτρέπει μικρούς όγκους ενέσεων χαμηλού ιξώδους των 0,3mL χρησιμοποιώντας μια σύριγγα παρόμοια με μια πένα για ένεση ινσουλίνης, η οποία παρέχει υποδόριες ενέσεις μία φορά την εβδομάδα. Η εγγραφή των ασθενών στην μελέτη CAPSTONE της φάσης ΙΙΙ έχει πλέον καθυστερήσει, προκειμένου να εφαρμοστεί αυτή η νέα διατύπωση.

Το Soliris είναι ένας παρεμποδιστής συμπληρωματικού συμπληρώματος C5 που αναπτύχθηκε από τον Alexion. Ξεκίνησε το 2007 και έχει εγκριθεί για τη θεραπεία 4 σπάνιων ασθενειών, συμπεριλαμβανομένης της PNH. Το φάρμακο είναι ένα από τα καλύτερα ορφανά φάρμακα στον κόσμο, με πωλήσεις 3.563 δισ. Δολαρίων το 2018 και αποτελεί πραγματική «αγελάδα μετρητών» για τον Alexion. Επί του παρόντος, η εταιρεία αναπτύσσει συνεχώς νέες ενδείξεις για το Soliris και αναπτύσσει επίσης μια αναβαθμισμένη έκδοση του Ultomiris, ο οποίος είναι ο πρώτος ανασταλτικός συμπληρωματικός παράγοντας C5 μακράς δράσης που χορηγείται κάθε 8 εβδομάδες και έχει επίσης εγκριθεί για τη θεραπεία της PNH.

Σήμερα, το Soliris και το Ultimiris αντιμετωπίζουν επίσης δυνητικό ανταγωνισμό από άλλους αναστολείς του συμπληρώματος στον αγωγό ανάπτυξης PNH. Εκτός από το νομακοπάνιο, ο Apellis δημοσίευσε επίσης πρόσφατα τα αποτελέσματα μιας μελέτης PEGASUS από την αρχή της κεφαλής στο κεφάλαιο του αναστολέα συμπληρώματος C3 pegcetacoplan. Τα δεδομένα δείχνουν ότι η pegcetacoplan νικήσει το Soliris σε αποτελεσματικότητα. Όσον αφορά τα κύρια τελικά σημεία αποτελεσματικότητας, ο μέσος όρος διόρθωσης Hb την εβδομάδα 16 της θεραπείας είχε στατιστικά σημαντική βελτίωση (+ 2,4g / dL έναντι -1,5g / dL, διαφορά = 3,8g / dL, p <> Σημαντική αποτελεσματικότητα επιδεικνύεται επίσης σε βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία: την εβδομάδα 16 της θεραπείας, το 85% των ασθενών στην ομάδα του pegcetacoplan δεν είχε μετάγγιση αίματος, σε σύγκριση με το 15% στην ομάδα του Soliris.