Roche risdiplam: Βελτιώνει σημαντικά τη λειτουργία του κινητήρα, αυξάνει γρήγορα και συνεχώς τα επίπεδα πρωτεϊνών SMN!

Η Roche ανακοίνωσε πρόσφατα στο Virtual Cure SMA Research& Το Συνέδριο Κλινικής Νοσηλευτικής ότι η αξιολόγηση της ριντιπλάμης από το στόμα της σπονδυλικής μυϊκής ατροφίας (SMA) είναι το βασικό μέρος της δοκιμής SUNFISH στο Μέρος 1 της θεραπείας τύπου 2-25 ετών 2 ή τύπου 3 2 -ετή δεδομένα ασθενών με SMA. Τα αποτελέσματα της διερευνητικής ανάλυσης αποτελεσματικότητας έδειξαν ότι η ριστιπλάμη βελτίωσε σημαντικά τη λειτουργία του κινητήρα μετά από 24 μήνες θεραπείας σε σύγκριση με δεδομένα σχετικά με το ιστορικό φυσικών ασθενειών.

Επιπλέον, η Roche κυκλοφόρησε επίσης προκαταρκτικά 12μηνα δεδομένα από τη δοκιμή JEWELFISH. Η δοκιμή διεξήχθη σε ασθενείς με όλους τους τύπους SMA που προηγουμένως είχαν υποβληθεί σε θεραπεία με άλλες θεραπείες SMA και κυμαίνονταν από 6 μήνες έως 60 ετών. Τα δεδομένα 12 μηνών έδειξαν ότι μετά τη θεραπεία με ριστιπλάμη, τα επίπεδα πρωτεΐνης SMA αυξήθηκαν γρήγορα και συνεχώς. Δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα ασφαλείας και οι συνολικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνεπείς με ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία.

Το risdiplam είναι ένας τροποποιητής ματίσματος γονιδιακής επιβίωσης 2 (SMN 2) που χορηγείται από το στόμα, που αναπτύχθηκε για τη θεραπεία όλων των τύπων (τύπος 1, τύπος 2, τύπος {{ 4}}) SMA. Επί του παρόντος, η νέα εφαρμογή φαρμάκων risdiplam&# 39 εξετάζεται από το FDA των ΗΠΑ. Στις αρχές Απριλίου του τρέχοντος έτους, η FDA επέκτεινε την ημερομηνία δράσης στόχου NDA κατά 3 μήνες έως τον Αύγουστο 2 4. Η παράταση της περιόδου επανεξέτασης οφείλεται στα πρόσθετα δεδομένα που υπέβαλε η Roche, η οποία διασφαλίζει ότι ένα ευρύ φάσμα ασθενών με SMA λαμβάνουν θεραπεία με ριστιπλάμη.

Εάν εγκριθεί, η ριστιπλάμη θα είναι το πρώτο από του στόματος φάρμακο για τη θεραπεία και των τριών τύπων SMA. Στο πλαίσιο της συνεργασίας της με το Ίδρυμα SMA και την PTC Therapeutics, η Roche ηγήθηκε του έργου κλινικής ανάπτυξης του risdiplam. Εάν εγκριθεί, η Roche θα είναι υπεύθυνη για την εμπορευματοποίηση του risdiplam στις Ηνωμένες Πολιτείες.

Ο Levi Garraway, MD, Διευθύνων Σύμβουλος της Roche και Επικεφαλής της Παγκόσμιας Ανάπτυξης Προϊόντων, δήλωσε: "Αυτοί οι 24 μήνες διερευνητικών δεδομένων είναι πολύ σημαντικοί, επειδή είναι παρόμοιοι με αυτούς που παρατηρήσαμε μετά από ένα χρόνο θεραπείας στο μέρος μελέτης SUNFISH 2 (Μέρος 2) Τα αποτελέσματα της σημασίας είναι συνεπή και η μελέτη στοχεύει να αντιπροσωπεύσει ένα ευρύ φάσμα πληθυσμών SMA πραγματικού κόσμου. Μας ενθαρρύνουν επίσης τα αυξημένα επίπεδα πρωτεΐνης SMN που παρατηρήθηκαν στο πρώτο μέρος της μελέτης SUNFISH και της μελέτης JEWELFISH. Αυτά τα δεδομένα ενισχύουν τις δυνατότητες του risdiplam και θα επιτρέψουν τη ζωή πολλών ατόμων με SMA."

Έρευνα SUNFISH

Το SUNFISH είναι μια παγκόσμια μελέτη δύο μερών για παιδιά και ενήλικες μεγάλης κλίμακας (n=231). Ανακάλυψη δόσης Το SUNFISH Part 1 (n=51) περιλαμβάνει ένα ευρύ φάσμα ομάδων ασθενών, από την αδυναμία καθίσματος μέχρι το περπάτημα και τη σκολίωση ή την κοινή σύσπαση.

Η διερευνητική ανάλυση αποτελεσματικότητας στο μέρος 1 της μελέτης SUNFISH χρησιμοποιεί την κλίμακα Motor Function Measurement (MFM) για την αξιολόγηση της κινητικής λειτουργίας. Το MFM είναι μια αποτελεσματική κλίμακα για την εκτίμηση της λεπτής και μεικτής κινητικής λειτουργίας σε ασθενείς με νευρολογικές παθήσεις (συμπεριλαμβανομένης της SMA). Αξιολογεί τις διάφορες λειτουργίες του κινητήρα, από τη στάση και το περπάτημα έως τη χρήση χεριών και δακτύλων. Σε σταθμισμένη ανάλυση, κατά τη σύγκριση των δεδομένων με μια ισχυρή ομάδα ελέγχου φυσικού ιστορικού, οι ασθενείς που έλαβαν ριστιπλάμη εμφάνισαν μεγαλύτερη αλλαγή από την αρχική τιμή στη συνολική βαθμολογία MFM το μήνα 24 (διαφορά: 3. {{3} } βαθμοί; 95% CI: 2. 34-5. 65 ; P< 0.="" 0001).="" ακόμη="" και="" μικρές="" αλλαγές="" στη="" λειτουργία="" του="" κινητήρα="" μπορούν="" να="" οδηγήσουν="" σε="" σημαντικές="" διαφορές="" στην="" καθημερινή="">

Τα αποτελέσματα έδειξαν επίσης ότι μετά από 4 εβδομάδες θεραπείας με ριστιπλάμη, το επίπεδο πρωτεΐνης SMN στο αίμα αυξήθηκε κατά μέσο όρο 2 φορές και διατηρήθηκε για τουλάχιστον 24 μήνες. Αυτό συμβαδίζει με τα 12μηνα αποτελέσματα θεραπείας που αναφέρθηκαν προηγουμένως. Η πρωτεΐνη SMN υπάρχει σε όλο το σώμα και είναι απαραίτητη για τη διατήρηση υγιών κινητικών νευρώνων, οι οποίοι μεταδίδουν κινητικά σήματα από το κεντρικό νευρικό σύστημα στους μυς.

Αυτά τα αποτελέσματα συνάδουν με τα 1 2μηνα αποτελέσματα των περιπατητικών ασθενών στο Μέρος 2 της μελέτης SUNFISH, η οποία έδειξε ότι οι ασθενείς που έλαβαν ριστιπλάμη είχαν σημαντικά μεγαλύτερη αλλαγή στις συνολικές βαθμολογίες MFM 32 από την αρχική τιμή σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (μέση διαφορά: 1. 55 Βαθμοί; p=0. 0156).

Στο μέρος της μελέτης SUNFISH 1, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν πυρετός (πυρετός, 55%), βήχας (35%), έμετος (33%), άνω λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (31%) και κρύο (ρινοφαρυγγίτιδα, 24%) Και πονόλαιμος (πόνος στο στοματοφάρυγγα, 22%). Από τους 51 ασθενείς που έλαβαν ριστιπλάμη, η πιο συχνή σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η πνευμονία, η οποία εμφανίστηκε σε 3 ασθενείς. Μέχρι σήμερα, δεν υπάρχουν ευρήματα ασφάλειας που να σχετίζονται με τη θεραπεία και να έχουν οδηγήσει σε απόσυρση φαρμάκων.

Μελέτη JEWELFISH

Η μελέτη JEWELFISH ολοκλήρωσε την εγγραφή ασθενών (n=174). Η δοκιμή διεξήχθη σε όλους τους τύπους ασθενών με SMA που είχαν προηγουμένως λάβει θεραπεία με άλλες θεραπείες SMA. Αυτοί οι ασθενείς λαμβάνουν τώρα ριστιπλάμη. Η μελέτη αξιολογεί δεδομένα ασφάλειας και φαρμακοδυναμικά δεδομένα. Μεταξύ των ασθενών που ολοκλήρωσαν 12 μήνες θεραπείας με risdiplam (n=18), το μέσο επίπεδο πρωτεΐνης SMN παρατηρήθηκε ότι ήταν 2 φορές υψηλότερο από το επίπεδο αναφοράς. Οι πρώτες αξιολογήσεις ασφάλειας έδειξαν σταθερή ασφάλεια με ασθενείς που δεν είχαν λάβει θεραπεία.

Από τους 174 εγγεγραμμένους ασθενείς, 76 έλαβαν το αντιπληροφοριακό φάρμακο Bojian&# 39, το Spinraza (nusinersen) και το 14 έλαβε το Novartis&# 39. γονιδιακή θεραπεία Zolgensma (onasemnogene abeparvovec). Οι υπόλοιποι 83 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με ενώσεις που ανέπτυξε η Roche.

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος (13%), πονοκέφαλος (12%), πυρετός (8%), διάρροια (8%), ρινοφαρυγγίτιδα (7%) και ναυτία (7%). Μέχρι σήμερα, κανένα εύρημα ασφάλειας που σχετίζεται με τα ναρκωτικά δεν έχει οδηγήσει σε αποχώρηση των ασθενών από τη δοκιμή JEWELFISH. Οι συνολικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που δεν είχαν λάβει προηγουμένως στοχευμένη θεραπεία με SMA στη δοκιμή ριστιπλάμης.

χημική δομή risdiplam (Πηγή: medchemexpress.cn)

Το risdiplam είναι ένα τροποποιητικό μάτι μάθησης {0}} (SMN 2) γονιδίου επιβίωσης του στοματικού υγρού, σχεδιασμένο να αυξάνει συνεχώς και να διατηρεί τα επίπεδα πρωτεϊνών SMN στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στους περιφερειακούς ιστούς. Όλο και περισσότερα κλινικά στοιχεία δείχνουν ότι το SMA είναι μια ασθένεια πολλαπλών συστημάτων και η απώλεια της πρωτεΐνης SMA μπορεί να επηρεάσει πολλούς ιστούς και κύτταρα εκτός του κεντρικού νευρικού συστήματος. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η ριστιπλάμη έδειξε συστηματική κατανομή, η οποία μπορεί να αυξάνει συνεχώς το επίπεδο πρωτεΐνης SMN στο κεντρικό νευρικό σύστημα και στους περιφερειακούς ιστούς. Έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την κινητική λειτουργία των ασθενών με τύπο 1, 2 και 3 SMA.

Το risdiplam αναμένεται να είναι το πρώτο από του στόματος φάρμακο για τη θεραπεία και των τριών τύπων SMA. Το risdiplam είναι ένα παρασκεύασμα από του στόματος υγρού και εάν εγκριθεί, το φάρμακο θα είναι το πρώτο που θα χορηγηθεί σε ασθενείς με SMA στο σπίτι. Προηγουμένως, η FDA έχει χορηγήσει πιστοποίηση ορφανής ναρκωτικής risdiplam και γρήγορη πιστοποίηση.

Το risdiplam μελετάται σε ένα εκτεταμένο πρόγραμμα κλινικής δοκιμής SMA. Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς κυμαίνονται από νεογέννητα έως 60 ετών, συμπεριλαμβανομένων των προ-συμπτωματικών ασθενών και των ασθενών που είχαν προηγουμένως λάβει άλλες θεραπείες SMA. Αυτό το έργο κλινικής δοκιμής στοχεύει στην εκπροσώπηση ενός ευρέος φάσματος ατόμων με αυτήν την ασθένεια στον πραγματικό κόσμο, ώστε να διασφαλιστεί ότι όλοι οι κατάλληλοι ασθενείς μπορούν να λάβουν θεραπεία με ριστιπλάμη.

Ως μέρος της συνεχούς δέσμευσής της σε ασθενείς με SMA, η Roche υπέβαλε επίσης αιτήσεις στη Βραζιλία, τη Χιλή, την Ινδονησία, τη Ρωσία, τη Νότια Κορέα και την Ταϊβάν. Η κατάθεση στην ηπειρωτική Κίνα είναι επικείμενη και η εταιρεία υποβάλλει αυτήν την περίοδο αίτηση εμπορίας στον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων (EMA) και σε άλλες διεθνείς αγορές, όπως είχε προγραμματιστεί στα μέσα του 2020.

Το Spinraza: το πρώτο φάρμακο θεραπείας SMA στον κόσμο&# 39, έχει εγκριθεί στην Κίνα

Το SMA είναι μια ασθένεια κινητικών νευρώνων που μπορεί να προκαλέσει μυϊκή αδυναμία και ατροφία. Η ασθένεια είναι μια αυτοσωμική υπολειπόμενη γενετική ασθένεια που προκαλείται από ένα γενετικό ελάττωμα, το οποίο μπορεί να προκαλέσει βλάβη στους μυς γύρω από τον ασθενή. Ο ασθενής εμφανίζει κυρίως μυϊκή ατροφία και αδυναμία. Το σώμα χάνει σταδιακά διάφορες κινητικές λειτουργίες, ακόμη και την αναπνοή και την κατάποση. Το SMA είναι ο νούμερο ένα δολοφόνος γενετικών ασθενειών σε βρέφη και μικρά παιδιά κάτω των 2 ετών. Η ασθένεια είναι ένα σχετικά κοινό&«σπάνια νόσος GG». με επιπολασμό 1: 6000-1: 10000 στα νεογνά. Σύμφωνα με σχετικές αναφορές, ο αριθμός των ασθενών με SMA στην Κίνα είναι σήμερα περίπου 3-5 εκατομμύρια.

Τον Δεκέμβριο 2016, το φάρμακο Spinraza (nusinersen) που αναπτύχθηκε από την Bojian και τον συνεργάτη του Ionis εγκρίθηκε και έγινε το πρώτο φάρμακο στον κόσμο&# 39 για τη θεραπεία της SMA. Το φάρμακο είναι ένα αντιπληροφοριακό ολιγονουκλεοτίδιο (ASO), το οποίο χορηγείται με ενδορραχιαία ένεση, το οποίο παραδίδει το φάρμακο απευθείας στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) γύρω από τον νωτιαίο μυελό, μεταβάλλει το μάτισμα του SMN 2 προ-mRNA και αυξάνει Παραγωγή πλήρως λειτουργικής πρωτεΐνης SMN. Σε ασθενείς με SMA, τα ανεπαρκή επίπεδα πρωτεΐνης SMN οδηγούν σε υποβάθμιση της λειτουργίας των κινητικών νευρώνων του νωτιαίου μυελού. Σε κλινικές μελέτες, η θεραπεία με Spinraza βελτίωσε σημαντικά τη κινητική λειτουργία των ασθενών με SMA.

Τον Μάιο 2019, η γονιδιακή θεραπεία Zolgensma (onasemnogene abeparvovec) από τη Novartis εγκρίθηκε ως η πρώτη γονιδιακή θεραπεία του&# 39 στον κόσμο. Το φάρμακο εκφράζει συνεχώς πρωτεΐνη SMN μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια έγχυση για να σταματήσει η διαδικασία της νόσου, μπορεί να λύσει την υποκείμενη αιτία του SMA και αναμένεται να βελτιώσει την ποιότητα ζωής του ασθενούς&# 39 μακροπρόθεσμα.

Στην κινεζική αγορά, το Spinraza εγκρίθηκε στα τέλη Φεβρουαρίου 2019 για τη θεραπεία ασθενών με 5 q σπονδυλική μυϊκή ατροφία (5 q-SMA). Αυτή η έγκριση καθιστά τη Spinraza το πρώτο φάρμακο για τη θεραπεία της SMA στην κινεζική αγορά. 5 Το q-SMA είναι ο πιο κοινός τύπος SMA, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 9 5% όλων των περιπτώσεων SMA. Αυτός ο τύπος SMA προκαλείται από μεταλλάξεις στο γονίδιο SMN 1 (πρωτεΐνη επιβίωσης κινητικών νευρώνων 1) ​​στο χρωμόσωμα 5, εξ ου και το όνομα 5 q-SMA.