Ο εκλεκτικός αντίστροφος αγωνιστής σεροτονίνης Nuplazid έχει σημαντική επίδραση στη φάση 3 ---- 2/2

Η μελέτη HARMONY περιελάμβανε μια περίοδο σταθεροποίησης ανοιχτής ετικέτας 12 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς με DRP άρχισαν να λαμβάνουν θεραπεία με Nuplazid (34 mg, μία φορά την ημέρα). Στην ανοικτή περίοδο, μεταξύ επιλέξιμων ασθενών (n=351), οι περισσότεροι (61,8%, n=271) έφτασαν στα προκαθορισμένα κριτήρια μακροπρόθεσμης ανταπόκρισης στη θεραπεία την 8η και 12η εβδομάδα και εισήλθαν στο διπλό 26 εβδομάδων Τυφλή περίοδος τυχαίας απόσυρσης. Οι ασθενείς που εισήλθαν στη διπλή τυφλή περίοδο τυχαίας απόσυρσης (n=271) ταξινομήθηκαν τυχαία σε αναλογία 1: 1 και συνέχισαν να λαμβάνουν Nuplazid (34 mg, μία φορά την ημέρα, n=105) ή άλλαξαν σε εικονικό φάρμακο (112). Η παρακολούθηση της θεραπείας ήταν 26 Εβδομάδες ή μέχρι την υποτροπή της ψύχωσης.

Σύμφωνα με τις συστάσεις της ανεξάρτητης επιτροπής παρακολούθησης της ασφάλειας δεδομένων της δοκιμής, η μελέτη HARMONY σταμάτησε νωρίς λόγω της θετικής αποτελεσματικότητας που παρουσιάστηκε στην προσχεδιασμένη ενδιάμεση ανάλυση. Η μελέτη έφτασε στο κύριο καταληκτικό σημείο: στη διπλή-τυφλή τυχαιοποιημένη περίοδο απόσυρσης, σε σύγκριση με τη μετάβαση στο εικονικό φάρμακο, η συνέχιση της θεραπείας με Nuplazid μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο επανεμφάνισης ψύχωσης κατά 2,8 φορές (λόγος κινδύνου [HR]=0,35, διμερής p=0,005; Μονόπλευρη p=0,0023). Συγκεκριμένα, κατά τη διάρκεια της τυφλής διπλής τυφλής περιόδου τυχαίας απόσυρσης, το 28% (28/99) των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου παρουσίασαν ψυχωτική υποτροπή, ενώ μόνο το 13% (12/95) της ομάδας Nuplazid είχε ψυχωτική υποτροπή. Η μελέτη έφτασε επίσης σε ένα δευτερεύον τελικό σημείο: Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το Nuplazid μείωσε σημαντικά το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη δοκιμή για οποιονδήποτε λόγο κατά 2,2 φορές (HR=0,45, αμφίπλευρο p=0,005, μονόπλευρο p=0,0024). Σε μια προκαθορισμένη ανάλυση, το Nuplazid δεν συσχετίστηκε με γνωστική εξασθένηση όπως μετρήθηκε από την Mini Mental State Examination (MMSE) ή την εμφάνιση ή την επιδείνωση των κινητικών συμπτωμάτων όπως μετρήθηκε από την κλίμακα αξιολόγησης εξωπυραμιδικών συμπτωμάτων Α (ESRS-A).

Σε αυτή τη μελέτη, το Nuplazid ήταν καλά ανεκτό κατά τη διάρκεια της περιόδου μελέτης 9 μηνών (περίοδος ανοικτής ετικέτας 12 εβδομάδων double διπλή-τυφλή περίοδος τυχαίας απόσυρσης 26 εβδομάδων). Στη διπλά τυφλή περίοδο, παρατηρήθηκε παρόμοια χαμηλή συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών, με 43 (41.0 %) από 105 ασθενείς στην ομάδα Nuplazid και 41 (36.6 %) της ομάδας εικονικού φαρμάκου να έχουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στη διπλή τυφλή περίοδο ήταν χαμηλότερο, με 2,9 % στην ομάδα Nuplazid και 3.6 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η επίπτωση σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν επίσης πολύ χαμηλή, 4,8 % στην ομάδα Nuplazid και 3.6 % στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Nuplazid, σημειώθηκαν 2 θάνατοι, 1 στην ανοικτή περίοδο και 1 στη διπλά τυφλή περίοδο. Ο ερευνητής επιβεβαίωσε ότι οι δύο θάνατοι δεν σχετίζονται με το φάρμακο της μελέτης.

Η χημική δομή τουπιμαβανσερίνη(πηγή εικόνας :hemicalbook.com)

Το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό του Nuplazid είναι η πιμαβανσερίνη, η οποία είναι ένας εκλεκτικός αντίστροφος αγωνιστής και ανταγωνιστής σεροτονίνης που στοχεύει κατά προτίμηση στον υποδοχέα 5-ΗΤ2Α. Αυτοί οι υποδοχείς πιστεύεται ότι παίζουν σημαντικό ρόλο στις νευροψυχιατρικές παθήσεις. In vitro,πιμαβανσερίνηδεν έχει εμφανή συγγένεια δέσμευσης για ντοπαμίνη (συμπεριλαμβανομένης της D2), ισταμίνης, μουσκαρινικών ή αδρενεργικών υποδοχέων.

Το Nuplazid εγκρίθηκε από τον αμερικανικό FDA τον Μάιο του 2016 για τη θεραπεία ψευδαισθήσεων και παραισθήσεων που σχετίζονται με την ψύχωση της νόσου του Πάρκινσον' Προηγουμένως, ο FDA είχε χορηγήσει στο Nuplazid πρωτοποριακή ονομασία φαρμάκου το 2014. Το Nuplazid είναι το πρώτο φάρμακο που εγκρίθηκε από τον FDA για τη θεραπεία παραισθήσεων και παραισθήσεων που σχετίζονται με τη νόσο του Πάρκινσον' Η έγκριση του Nuplazid για εμπορία σηματοδοτεί ένα σημαντικό ορόσημο στην κλινική θεραπεία της νόσου και της ψύχωσης του Πάρκινσον'.

Η μοναδική φαρμακολογία του Nuplazid' δημιούργησε μια νέα κατηγορία φαρμάκων-εκλεκτικοί αντίστροφοι αγωνιστές σεροτονίνης (SSIA), οι οποίοι όχι μόνο στοχεύουν κατά προτίμηση σε υποδοχείς 5-HT2A, αλλά επίσης αποφεύγουν τα κοινά χαρακτηριστικά των περισσότερων φαρμάκων σχιζοφρένειας υποδοχείς ντοπαμίνης και άλλων παρενέργειες ενεργοποίησης υποδοχέα. Η συμβατική θεραπεία της νόσου του Πάρκινσον' περιέχει φάρμακα που διεγείρουν τη ντοπαμίνη για τη θεραπεία ασθενών' κινητικά συμπτώματα, όπως τρόμος, μυϊκή δυσκαμψία και δυσκολία στο περπάτημα. Το Nuplazid έχει έναν νέο εκλεκτικό μηχανισμό δράσης για τη θεραπεία των ψευδαισθήσεων και των αυταπάτων σε έναν νέο τρόπο δράσης. Το φάρμακο δεν έχει δράση υποδοχέα ντοπαμίνης και δεν επηρεάζει τους ασθενείς' · ντοπαμινεργική θεραπεία, επομένως δεν θα επηρεάσει την κινητική λειτουργία των ασθενών με Πάρκινσον' s.

Τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους, η Νέα Αίτηση Ένδειξης (sNDA) της Nuplazid' για τη θεραπεία παραισθήσεων και παραισθήσεων που σχετίζονται με ψύχωση που σχετίζεται με άνοια (DRP) απορρίφθηκε από τον αμερικανικό FDA. Ο FDA εξέδωσε μια πλήρη επιστολή απάντησης (CRL) στην εταιρεία στην οποία δηλώνει ότι ολοκλήρωσε την ανασκόπηση του sNDA και διαπίστωσε ότι το sNDA δεν μπορεί να εγκριθεί με την τρέχουσα μορφή του. Το CRL επεσήμανε ότι ορισμένοι υποτύποι άνοιας δεν έχουν στατιστική σημασία. Ταυτόχρονα, ο αριθμός των ασθενών με ορισμένους λιγότερο κοινούς υποτύπους άνοιας είναι ανεπαρκής και υπάρχει έλλειψη αποτελεσματικών στοιχείων για την υποστήριξη της έγκρισης.

Το Nuplazid δεν έχει εγκριθεί για τη θεραπεία παραισθήσεων και παραισθήσεων που σχετίζονται με DRP. Επί του παρόντος, το Acadia αναπτύσσεταιπιμαβανσερίνησε άλλες νευροψυχιατρικές παθήσεις.