Ο ισχυρός αναστολέας KIT Ayvakit υπέβαλε αίτηση για μια νέα ένδειξη στις ΗΠΑ, και Η CStone Pharmaceuticals την ανέπτυξε στην Κίνα!

Blueprint Φάρμακα, εταίρος της CStone, είναι μια εταιρεία ιατρικής ακριβείας που ειδικεύεται σε γενετικά καθορισμένο καρκίνο, σπάνιες ασθένειες και ανοσοθεραπεία του καρκίνου. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε ότι υπέβαλε συμπληρωματική αίτηση νέου φαρμάκου (SNDA) για το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Ayvakit (avapritinib) στην Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) για τη θεραπεία της προχωρημένης συστηματικής μαστοκυττάρωσης (SM) σε ενήλικες ασθενείς. Το Ayvakit είναι ένας ισχυρός και εκλεκτικός αναστολέας του ΚΙΤ μετάλλαξης D816V (ο κύριος οδηγός του SM) και αναπτύσσεται επί του παρόντος για τη θεραπεία προηγμένων και μη προηγμένων SM.

Το Blueprint έχει ζητήσει επανεξέταση κατά προτεραιότητα της SNDA, και εάν εγκριθεί, ο κύκλος αναθεώρησής του αναμένεται να μειωθεί σε 6 μήνες. Η FDA έχει μια περίοδο 60 ημερών κατάθεσης αναθεώρηση για να καθοριστεί αν η sNDA είναι πλήρης και αποδεκτή για την κατάθεση. Προηγουμένως, η FDA έχει χορηγήσει Ayvakit μια σημαντική ονομασία φαρμάκων (BTD) για τη θεραπεία των προηγμένων SM, συμπεριλαμβανομένων: επιθετική SM (ASM), SM με συναφείς αιματολογικούς όγκους (SM-AHN) και λευχαιμία των μαστοκυτταρικών (MCL).

Ο Πρόεδρος της Blueprint R&D, Fouad Namouni, MD, δήλωσε: «Η σημερινή εφαρμογή είναι ένα σημαντικό βήμα προς την κατεύθυνση του στόχου μας. Στόχος μας είναι να φέρει Ayvakit σε ασθενείς με προχωρημένο SM, η οποία είναι μια εξουθενωτική και απειλητική για τη ζωή σπάνια ασθένεια. . Η εφαρμογή μας βασίζεται σε ένα άνευ προηγουμένου σύνολο κλινικών δεδομένων στον τομέα της νόσου SM, το οποίο δείχνει ότι οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Ayvakit έχουν λάβει υψηλό συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) και πλήρες ποσοστό ανταπόκρισης (CR), και παρατεταμένη επιβίωση Το φάρμακο είναι καλά ανεκτό. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε στενά με το FDA των ΗΠΑ κατά τη διάρκεια της περιόδου επανεξέτασης για να ξεκινήσει η πρώτη ακριβής θεραπεία για την υποκείμενη αιτία της SM."

SM είναι μια σπάνια και εξουθενωτική ασθένεια. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς προκαλούνται από τη μετάλλαξη KIT D816V. Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός και η ενεργοποίηση των μαστοκυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Μεταξύ των προηγμένων υποτύπων SM, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) της επιθετικής SM (ASM) είναι περίπου 3,5 χρόνια, και το διάμεσο OS του SM με σχετικούς αιματολογικούς όγκους (SM-AHN) είναι περίπου 2 χρόνια. Μαστοκύτταρο Το διάμεσο λειτουργικό σύστημα για λευχαιμία (MCL) είναι λιγότερο από 6 μήνες. Το Ayvakit είναι μια θεραπεία ακριβείας για το SM, και είναι ο μόνος εξαιρετικά ισχυρός αναστολέας KIT D816V που έχει αποδειχθεί κλινικά στο SM.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία που αναστέλλει επιλεκτικά τη μετάλλαξη KIT D816V. Ο αναστολέας της πολυ κινάσης midostaurin έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της προηγμένης SM. Σύμφωνα με το πρότυπο IWG, το ORR είναι 28%. Το ORR ορίζεται ως πλήρης ύφεση, μερική ύφεση ή κλινική βελτίωση.

Τον Σεπτέμβριο του τρέχοντος έτους, blueprint ανακοίνωσε τα θετικά αποτελέσματα της πρώτης γραμμής των φάσεων Ι EXPLORER και Φάσης ΙΙ PATHFINDER κλινικές δοκιμές αξιολόγησης Ayvakit σε ασθενείς με προχωρημένο SM. Σύμφωνα με τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν προηγουμένως της δοκιμής EXPLORER, δίνει έμφαση στις μετασχηματιστικές επιδράσεις που εμφανίζονται από Ayvakit: βάρος των κυττάρων ιστού των ασθενών μειώνεται σημαντικά, δείχνοντας ένα υψηλό συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR: 75%) και πλήρες ποσοστό ανταπόκρισης (CR), συνολική επιβίωση Η περίοδος (OS) είναι σημαντικά μεγαλύτερη από τα ιστορικά αποτελέσματα. Σε αυτή τη μελέτη, το Ayvakit ήταν γενικά καλά ανεκτό και η ασφάλεια των 200 mg μία φορά την ημέρα (QD) έδειξε βελτίωση.

Δεδομένα δοκιμών EXPLORER και PIONEER:

Σε αυτές τις δύο δοκιμές, 85 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητά τους σύμφωνα με το τροποποιημένο πρότυπο IWG-MRT-ECNM (πρότυπο IWG), συμπεριλαμβανομένων 44 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αρχική δόση 200 mg μία φορά την ημέρα (QD). Προθεσμία για την αναφορά των κορυφαίων αποτελεσμάτων: Η δοκιμαστική έκδοση explorer είναι 27 Μαΐου 2020, η δοκιμαστική έκδοση του PHTHFINDER είναι στις 23 Ιουνίου 2020 και η αξιολόγηση μετριασμού που αναθεωρήθηκε από το κέντρο θα ολοκληρωθεί τον Σεπτέμβριο του 2020. Το τελικό σημείο καταχώρισης βασίζεται στην κεντρική επανεξέταση του συνολικού ποσοστού ανταπόκρισης (ORR) και της διάρκειας της ανταπόκρισης (DOR). Το ORR ορίζεται ως πλήρης ύφεση, μερική ύφεση ή κλινική βελτίωση της πλήρους ή μερικής αποκατάστασης του περιφερικού αίματος (CR/CRh). Όλες οι αναφερόμενες κλινικές αντιδράσεις έχουν επιβεβαιωθεί.

Στη δοκιμή EXPLORER, 53 ασθενείς θα μπορούσαν να αξιολογηθούν για ύφεση, ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 27,3 μήνες, το ORR ήταν 76% (95% CI: 62%, 86%), και 36% των ασθενών που πέτυχαν CR/CRh. Η διάμεση dor ήταν 38,3 μήνες (95%CI: 21,7 μήνες, NE). Το διάμεσο λειτουργικό σύστημα δεν μπορεί να εκτιμηθεί (95%CI: 46,9 μήνες, NE).

Μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση της δοκιμής PHTHFINDER έδειξε ότι 32 ασθενείς μπορούν να αξιολογηθούν για ύφεση, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10,4 μηνών, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%), και 19% των ασθενών πέτυχαν CR /CRh. Επιπλέον, τα στοιχεία έδειξαν ότι η ανακούφιση συνέχισε να βαθαίνει με την πάροδο του χρόνου, με ρυθμό σύμφωνο με τη δοκιμή EXPLORER. Η διάμεση DOR δεν είναι estimable (95% CI: NE, NE), και το OS δεν αξιολογήθηκε λόγω του χρόνου εγγραφής των ασθενών στη δοκιμή PHTHFINDER. Τα κορυφαία αποτελέσματα της δοκιμής PHTHFINDER βασίζονται σε μια προσχεδιασμένη ανάλυση για την αξιολόγηση της ανωτερότητας του Ayvakit και του προηγουμένως αναφερόμενου ORR (28%) του αναστολέα πολυ κινάσης με βάση τα κριτήρια του IWG. Η ενδιάμεση ανάλυση έφτασε στο πρωτεύον τελικό σημείο (p=0,000000016).

Στην συγκεντρωτική ανάλυση αποτελεσματικότητας από την ομάδα δόσης 200mg QD, 44 ασθενείς θα μπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την αποτελεσματικότητά τους. Ο διάμεσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 10,4 μήνες. Σε αυτή την ομάδα, το ORR ήταν 68%, και το 18% των ασθενών πέτυχαν CR/CRh.

Τα δεδομένα ασφαλείας ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν προηγουμένως και δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα. Το Ayvakit είναι γενικά καλά ανεκτό και οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) αναφέρονται ως βαθμού 1 ή 2. Στις δοκιμές explorer και PHTHFINDER, το Ayvakit έδειξε ότι σε σύγκριση με όλες τις δόσεις, η ανεκτικότητα βελτιώθηκε στην αρχική δόση των 200 mg QD. Σε αυτές τις δύο δοκιμές, το 8,1% των ασθενών διέκοψαν το Ayvakit λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία (TRAE).

Τα αποτελέσματα της προηγούμενης αναφερόμενης δοκιμής EXPLORER έδειξαν ότι η προϋπάρχουσα σοβαρή θρομβοπενία (σύμφωνα με τις εκτιμήσεις του Blueprint Medicines, εμφανίζεται σε περίπου 10%-15% των ασθενών με προχωρημένο SM) και η αρχική δόση των 300 mg QD ή υψηλότερη είναι ενδοκρανιακόι παράγοντες κινδύνου αιμορραγίας (ICB). Με βάση αυτά τα δεδομένα, το Blueprint Medicines εφάρμοσε κατευθυντήριες γραμμές διαχείρισης της θεραπείας στις δοκιμές EXPLORER και PATHFINDER, συμπεριλαμβανομένων κριτηρίων αποκλεισμού για προϋπάρχουσα σοβαρή θρομβοπενία, τακτική παρακολούθηση αιμοπεταλίων και οδηγίες διακοπής της δόσης έκτακτης ανάγκης για σοβαρή θρομβοπενία. Από τους 76 ασθενείς της δοκιμής EXPLORER και PATHFINDER χωρίς προϋπάρχουσα σοβαρή θρομβοπενία, 2 ασθενείς (2,6%) είχε μια εκδήλωση ICB. Οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν τόσο βαθμού 1 και ασυμπτωματική. Αυτά τα δεδομένα ασφάλειας επαληθεύουν τον κλινικό αντίκτυπο των κατευθυντήριων γραμμών διαχείρισης της θεραπείας.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Ayvakit είναι το avapritinib, το οποίο μπορεί επιλεκτικά και έντονα να αναστέλλει τις μεταλλαγμένες κινάσες KIT και PDGFRA. Το φάρμακο είναι ένας αναστολέας τύπου Ι σχεδιαστεί για να στοχεύσει την ενεργό διαμόρφωση κινάσης; όλες οι ογκογόνες κινάσες σηματοδοτούν μέσω αυτής της διαμόρφωσης. Το Avapritinib έχει αποδειχθεί ότι έχει ευρεία ανασταλτική επίδραση στις μεταλλάξεις KIT και PDGFRA που σχετίζονται με το GIST, συμπεριλαμβανομένης της έντονης δράσης κατά της ενεργοποίησης μεταλλάξεων βρόχου που σχετίζονται με την αντοχή σε εγκεκριμένες θεραπείες.

Σε σύγκριση με τους εγκεκριμένους αναστολείς πολυ κινάσης, το avapritinib είναι σημαντικά πιο εκλεκτικό για το KIT και το PDGFRA από άλλες κινάσες. Επιπλέον, το avapritinib έχει σχεδιαστεί μοναδικά για να συνδέεται επιλεκτικά και να αναστέλλει το ΚΙΤ μετάλλαξης D816, το οποίο είναι κοινός οδηγός νόσου σε περίπου 95% των ασθενών με συστηματική μαστοκυττάρωση (SM). Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το avapritinib μπορεί να αναστέλλει έντονα το KIT D816V με υπονομοομοριακή δραστικότητα και έχει ελάχιστη εκτός στόχου δραστηριότητα.

Το Ayvakit εγκρίθηκε από την ΑΜΕΡΙΚΑΝΙΚΉ FDA τον Ιανουάριο του 2020 για τη θεραπεία μη ασφαλών ή μεταστατικών ενηλίκων GIST με μεταλλάξεις στο exon 18 του γονιδίου άλφα (PDGFRA) του υποδοχέα αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια (PDGFRA) (συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης PDGFRA D842V). Αξίζει να σημειωθεί ότι το Ayvakit είναι η πρώτη θεραπεία ακριβείας που εγκρίθηκε για το GIST και το πρώτο φάρμακο με υψηλή δραστηριότητα κατά του GIST με μετάλλαξη στο exon 18 του γονιδίου PDGFRA.

Η CStone Pharmaceuticals κατέληξε σε μια αποκλειστική συμφωνία συνεργασίας και αδειοδότησης με την Blueprint Medicines, και απέκτησε τα δικαιώματα ανάπτυξης και εμπορευματοποίησης τριών υποψηφίων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του Ayvakit στην Ευρύτερη Κίνα. Τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους, Η CStone Pharmaceuticals ανακοίνωσε την υποβολή μιας νέας αίτησης καταχώρισης φαρμάκων για avapritinib στην Ταϊβάν, Κίνα. Τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους, Η CStone Pharmaceuticals ανακοίνωσε ότι η Εθνική Ιατρική Υπηρεσία Προϊόντων (NMPA) θα δεχθεί μια νέα αίτηση καταχώρισης φαρμάκων για το avapritinib, η οποία θα καλύπτει 2 ενδείξεις, και συγκεκριμένα: (1) Για τη θεραπεία του υποδοχέα του αυξητικού παράγοντα που προέρχεται από τα αιμοπετάλια άλφα (PDGFRA) Ενήλικες ασθενείς με μη επάξια ή μεταστατικό GIST με μεταλλάξεις στο exon 18 (συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης PDGFRA D842V). (2) Ενήλικες ασθενείς με αναπολήσιμο ή μεταστατικό GIST τέταρτης γραμμής. Αυτή είναι η πρώτη νέα αίτηση καταχώρησης φαρμάκων της CStone που έγινε αποδεκτή από το NMPA, σηματοδοτώντας ένα σημαντικό βήμα στον εμπορικό μετασχηματισμό της εταιρείας.