Η αμερικανική FDA εγκρίνει τον αναστολέα RET Gavreto για τη θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονα θετικού στη σύντηξη

Ο συνεργάτης της CStone Pharmaceuticals Blueprint Medicines ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) ενέκρινε ένα ογκολογικό φάρμακο ακριβείας, τον αναστολέα RET κινάσης Gavreto (pralsetinib), για τη θεραπεία της θετικής σύντηξης RET που επιβεβαιώθηκε από τη μέθοδο δοκιμής εγκεκριμένη από την FDA. ασθενείς με μεταστατικό μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC).

Την ίδια ημέρα, η FDA δέχτηκε επίσης την εφαρμογή Gavreto' s New Drug Application (NDA) για τη θεραπεία του μεταλλαγμένου RET μυελού καρκίνου του θυρεοειδούς (MTC) και του καρκίνου του θυρεοειδούς θετικού σε σύντηξη RET, ο οποίος θα επανεξεταστεί μέσω του πραγματικού πιλοτικό έργο χρονικής αναθεώρησης ογκολογίας (RTOR). Η FDA έχει χορηγήσει αυτήν την αναθεώρηση προτεραιότητας NDA και η ημερομηνία στόχος του νόμου περί συνταγογραφούμενων χρηστών για τα ναρκωτικά (PDUFA) είναι η 28η Φεβρουαρίου 2021.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Gavreto είναι η μόνη στοχευμένη θεραπεία με RET που λαμβάνεται από το στόμα μία φορά την ημέρα και έχει δείξει μακροχρόνια αποτελεσματικότητα και υψηλό ποσοστό πλήρους ύφεσης σε ασθενείς με θετικό σύντηξης RET NSCLC. Η έγκριση βασίζεται σε δεδομένα απόκρισης όγκου από τη μελέτη φάσης I / II ARROW. Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι ανεξάρτητα από τον σύντροφο σύντηξης RET ή την εμπλοκή του κεντρικού νευρικού συστήματος, το Gavreto είναι αποτελεσματικό σε ασθενείς με θετικό σε σύντηξη RET NSCLC και ορισμένοι ασθενείς έχουν επιτύχει πλήρη ύφεση.

Σύμφωνα με τη συμφωνία συνεργασίας με τη Roche, η Bluentrint και η Genentech της Roche&# 39 θα εμπορευτούν από κοινού το Gavreto στην αγορά των ΗΠΑ. Τον Ιούλιο του τρέχοντος έτους, τα δύο μέρη υπέγραψαν συμφωνία άδειας και συνεργασίας 1,7 δισεκατομμυρίων δολαρίων. Η Roche απέκτησε τα αποκλειστικά δικαιώματα του Gavreto εκτός των Ηνωμένων Πολιτειών (εξαιρουμένης της Greater China) και των κοινών δικαιωμάτων εμπορίας στην αγορά των Ηνωμένων Πολιτειών. Η CStone Pharmaceuticals έχει την αποκλειστική άδεια χρήσης του Gavreto στη Μεγάλη Κίνα.

Το Gavreto είναι μια στοματική θεραπεία στοματικής θεραπείας από το στόμα μία φορά την ημέρα που σχεδιάστηκε και αναπτύχθηκε από την Blueprint Medicines. Μπορεί επιλεκτικά και έντονα να αναστέλλει αλλαγές RET (συντήξεις και μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων των προβλεπόμενων μεταλλάξεων ανθεκτικότητας στα φάρμακα) που προκαλούν μια ποικιλία καρκίνων, συμπεριλαμβανομένου περίπου 1 -2% των ασθενών με NSCLC. Επί του παρόντος, το RET είναι ένας από τους επτά βιοδείκτες NSCLC που μπορούν να στοχευθούν από εγκεκριμένα από την FDA ογκολογικά φάρμακα ακριβείας.

Το Gavreto είναι δισκίο των 100 mg και η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 400 mg μία φορά την ημέρα. Η δοκιμή βιοδείκτη RET είναι ο μόνος τρόπος για να προσδιοριστεί εάν οι ασθενείς με μεταστατικό NSCLC είναι επιλέξιμοι για θεραπεία με Gavreto. Οι συντήξεις RET μπορούν να ταυτοποιηθούν με διαθέσιμες μεθόδους ανίχνευσης βιοδεικτών, συμπεριλαμβανομένης της αλληλουχίας επόμενης γενιάς ιστού όγκου ή υγρών βιοψιών. Στη δοκιμή ARROW, ακολουθίας επόμενης γενιάς, FISH ή άλλες μέθοδοι χρησιμοποιούνται για την ανίχνευση σύντηξης RET.

Με βάση τα δεδομένα ύφεσης του όγκου της μελέτης Φάσης I / II ARROW, ο Gavreto έλαβε ταχεία έγκριση από το FDA. Η συνεχής έγκριση για τις ενδείξεις του φαρμάκου&# 39 θα εξαρτηθεί από την επαλήθευση και την περιγραφή των κλινικών οφελών σε επιβεβαιωτικές κλινικές δοκιμές. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς με θετικό RET σύντηξης NSCLC έλαβαν Gavreto 400 mg μία φορά την ημέρα. Τα δεδομένα έδειξαν: (1) Μεταξύ 87 ασθενών που είχαν λάβει χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα, το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) ήταν 57% (95% CI: 46-68%), το πλήρες ποσοστό απόκρισης (CR) ήταν 5,7%, και η διάρκεια απόκρισης bit (DOR) δεν έχει ακόμη επιτευχθεί (95% CI: 15,2 μήνες, δεν εκτιμάται). (2) Μεταξύ 27 ασθενών που έλαβαν πρόσφατα θεραπεία και δεν έχουν λάβει χημειοθεραπεία που περιέχει πλατίνα, το ORR ήταν 70% (95% CI: 50-86%), το CR ήταν 11% και η διάμεση DOR ήταν 9,0 μήνες (95% CI: 6,3 μηνών, δεν μπορεί να υπολογιστεί). Η ετικέτα φαρμάκου του Gavreto περιέχει προειδοποιήσεις και προφυλάξεις σχετικά με τη διάμεση πνευμονική νόσο / πνευμονία, υπέρταση, τοξικότητα στο ήπαρ, αιμορραγικά συμβάντα, τον κίνδυνο εξασθενημένης επούλωσης πληγών και τον κίνδυνο εμβρυϊκής τοξικότητας.

Η μοριακή δομή του pralsetinib (πηγή εικόνας: aobious.com)

Οι συντήξεις και οι μεταλλάξεις που ενεργοποιούνται με RET είναι βασικοί παράγοντες της νόσου για πολλούς τύπους καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των NSCLC και MTC. Η σύντηξη RET περιλαμβάνει περίπου 1-2% των ασθενών με NSCLC, περίπου το 10-20% των ασθενών με θηλώδες καρκίνωμα θυρεοειδούς (PTC) και οι μεταλλάξεις RET περιλαμβάνουν περίπου το 90% των ασθενών με προχωρημένο MTC. Επιπλέον, παρατηρήθηκαν επίσης μεταβολές RET χαμηλής συχνότητας στον καρκίνο του παχέος εντέρου, στον καρκίνο του μαστού, στον καρκίνο του παγκρέατος και σε άλλους καρκίνους, και η σύντηξη RET έχει επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς με ανθεκτικό στα φάρμακα, μεταλλαγμένο EGFR NSCLC.

Το pralsetinib έχει σχεδιαστεί από την ερευνητική ομάδα του Blueprint Medicines με βάση την ιδιόκτητη σύνθετη βιβλιοθήκη του. Σε προκλινικές μελέτες, η πραλσιτινίμπη έδειχνε πάντα υπο-νανομοριακούς τίτλους ενάντια στις πιο κοινές συντήξεις γονιδίων RET, ενεργοποιητικές μεταλλάξεις και μεταλλάξεις αντίστασης. Επιπλέον, η επιλεκτικότητα της πραλσιτινίμπης για RET βελτιώνεται σημαντικά σε σύγκριση με εγκεκριμένους αναστολείς πολλαπλών κινάσης. Μεταξύ αυτών, η αποτελεσματικότητα της πραλσιτινίμπης είναι περισσότερο από 90 φορές υψηλότερη από εκείνη του VEGFR2. Με την αναστολή πρωτογενών και δευτερογενών μεταλλάξεων, η πραλσετινίμπη αναμένεται να ξεπεράσει και να αποτρέψει την εμφάνιση κλινικής αντοχής στα φάρμακα. Αυτή η μέθοδος θεραπείας αναμένεται να επιτύχει μακροχρόνια κλινική ύφεση σε ασθενείς με διαφορετικές παραλλαγές RET και έχει καλή ασφάλεια.

Αξίζει να σημειωθεί ότι ο Eli Lilly Retevmo (selpercatinib) είναι ο πρώτος εγκεκριμένος αναστολέας της RET. Το φάρμακο αναπτύχθηκε από την Loxo Oncology, μια εταιρεία ογκολογίας υπό τον Eli Lilly και εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Μάιο του τρέχοντος έτους. Χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με τρεις τύπους όγκων με γενετικές αλλοιώσεις (μεταλλάξεις ή συντήξεις) στο γονίδιο RET: μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα (NSCLC), μυελώδες καρκίνωμα του θυρεοειδούς (MTC), άλλους τύπους καρκίνου του θυρεοειδούς.

Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, το Retevmo λαμβάνεται από το στόμα δύο φορές την ημέρα, με ή χωρίς τροφή. Το Retevmo είναι το πρώτο θεραπευτικό φάρμακο εγκεκριμένο ειδικά για καρκινοπαθείς που εμφανίζουν γενετικές αλλαγές RET. Το φάρμακο είναι κατάλληλο για τη θεραπεία: (1) Ενήλικων ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC. (2) Ασθενείς με προχωρημένο ή μεταστατικό MTC ηλικίας άνω των 12 ετών και χρειάζονται συστηματική θεραπεία. (3) Είναι ηλικίας άνω των 12 ετών και χρειάζονται συστηματική θεραπεία και είναι ραδιενεργά άτομα με προχωρημένο καρκίνο του θυρεοειδούς με θετική σύντηξη RET που έχουν σταματήσει να ανταποκρίνονται στη θεραπεία με ιώδιο ή δεν είναι κατάλληλοι για θεραπεία με ραδιενεργό ιώδιο. Αξίζει ιδιαίτερα να αναφερθεί ότι έως και 50% των ασθενών με θετική σύντηξη RET NSCLC μπορεί να έχουν μεταστάσεις εγκεφαλικού όγκου. Μεταξύ των ασθενών με βασικές εγκεφαλικές μεταστάσεις, το Retevmo παρουσίασε ισχυρή επίδραση, με ενδοκρανιακή ύφεση (CNS-ORR) έως και 91% (n=10/11).