Ο πρώτος στον κόσμο φορέας σιδήρου κεφαλοσπορίνη Fetroja έλαβε κριτική προτεραιότητας από το FDA των ΗΠΑ για τη θεραπεία της νοσοκομειακής πνευμονίας (NP)!

Η ιαπωνική φαρμακευτική εταιρεία Shionogi ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει αποδεχτεί τη νέα συμπληρωματική νέα εφαρμογή φαρμάκων Fetroja (cefiderocol)&# 39 (sNDA) και έχει δώσει κριτική προτεραιότητας και έχει ορίσει έναν χρήστη συνταγογραφούμενου φαρμάκου. νόμος περί χρέωσης (PDUFA) Η ημερομηνία στόχος είναι η 27η Σεπτεμβρίου 2020. Το sNDA ζητά έγκριση για μια νέα ένδειξη για το Fetroja για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με βακτηριακή πνευμονία που αποκτήθηκε από νοσοκομείο (HABP) και βακτηριακή πνευμονία που σχετίζεται με αναπνευστήρα (VABP). Οι HABP και VABP αναφέρονται μερικές φορές ως νοσοκομειακή πνευμονία (NP).

Το Fetroja είναι το πρώτο αντιβιοτικό με λειτουργία σιδήρου που λαμβάνει κανονιστική έγκριση, το οποίο μπορεί να ξεπεράσει τους πολλαπλούς μηχανισμούς αντοχής των αρνητικών κατά Gram βακτηρίων έναντι των αντιβιοτικών. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Fetroja εγκρίθηκε τον Νοέμβριο του 2019 για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών ηλικίας 18 ετών και άνω με περιορισμένες ή καθόλου επιλογές θεραπείας για τη θεραπεία σύνθετων λοιμώξεων του ουροποιητικού συστήματος που προκαλούνται από τους ακόλουθους ευαίσθητους κατά Gram αρνητικούς μικροοργανισμούς (cUTI, συμπεριλαμβανομένης της πυελονεφρίτιδας) ): Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis, Pseudomonas aeruginosa, σύμπλεγμα Enterobacter cloacae. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το Fetcroja (cefiderocol) εγκρίθηκε τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους για τη θεραπεία λοιμώξεων που προκαλούνται από αερόβια gram-αρνητικά βακτήρια σε ενήλικες ασθενείς (18 ετών και άνω) με περιορισμένες επιλογές θεραπείας.

Η Cefiderocol είναι η πρώτη σφαιροσπορίνη σιδήρου&# 39 που χρησιμοποιεί το δικό του σύστημα απορρόφησης σιδήρου των βακτηρίων&# 39 για να εισέλθει σε βακτηριακά κύτταρα με τρόπο παρόμοιο με το&«Trojan horse GG». Το Cefiderocol έχει ευρεία αντιβακτηριακή δράση in vitro έναντι ενός ευρέος φάσματος αερόβιων Gram-αρνητικών παθογόνων.

Τα δεδομένα από την πολυεθνική μελέτη παρακολούθησης της cefiderocol&# 39 δείχνουν ότι το cefiderocol είναι in vitro ενάντια σε ένα ευρύ φάσμα αερόβιων Gram-αρνητικών παθογόνων (συμπεριλαμβανομένων και των τριών βασικών παθογόνων προτεραιότητας που αναφέρονται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας: ανθεκτικό σε καρβαπενέμη Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, πυρίμαχα ανθεκτικά στα καρβαπενέμη Enterobacteriaceae) και Stenotrophomonas maltophilia έχουν ένα ευρύ φάσμα ισχυρών ανασταλτικών αποτελεσμάτων. Επιπλέον, το cefiderocol είναι επίσης ικανό να παράγει μια ποικιλία ενζύμων ανθεκτικών στα φάρμακα (όπως β-λακταμάση εκτεταμένου φάσματος [ESBL], AmpC β λακταμάση [AmpC], καρβαπενεμάση σερίνης και καρβαπενεμάση μετάλλου). Αυτά τα βακτήρια έχουν ισχυρή αντιβακτηριακή δράση in vitro.

Το sNDA βασίζεται στα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης III APEKS-NP. Πρόκειται για μια διεθνή πολυκεντρική, διπλή-τυφλή, τυχαιοποιημένη, μη κατωτερότητα μελέτη που έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση της θεραπείας με cefiderocol που προκαλείται από Gram-θετικά παθογόνα, συμπεριλαμβανομένης της βακτηριακής πνευμονίας που λαμβάνεται από το νοσοκομείο (HABP) και της βακτηριακής πνευμονίας που σχετίζεται με τον αναπνευστήρα (VABP)), την αποτελεσματικότητα και ασφάλεια πνευμονίας που σχετίζεται με νοσοκομείο (NP) συμπεριλαμβανομένης της βακτηριακής πνευμονίας που σχετίζεται με την υγειονομική περίθαλψη (HCABP). Στη μελέτη, οι ασθενείς εκχωρήθηκαν τυχαία σε αναλογία 1: 1 και έλαβαν cefiderocol (κάθε 8 ώρες, 2 g ενδοφλεβίως εντός 3 ωρών κάθε φορά) ή υψηλής δόσης μεροπενέμης (κάθε 8 ώρες, κάθε 3 ώρες κάθε φορά) Ενδοφλέβια έγχυση 2g ), νοσηλεύτηκε για 7-14 ημέρες. Επιπλέον, δύο ομάδες θεραπείας έλαβαν linezolid για 5 επιπλέον ημέρες για να παρέχουν κάλυψη για ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη Staphylococcus aureus (MRSA) και Gram-αρνητικά βακτήρια. Η ασφάλεια διερευνήθηκε 28 ημέρες μετά το τέλος της θεραπείας, εκτός εάν υπήρχαν επίμονα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο της μη κατωτερότητας: στον τροποποιημένο πληθυσμό πρόθεσης για θεραπεία (mITT), την 14η ημέρα μετά την έναρξη της μελέτης φαρμακευτικής αγωγής, το ποσοστό θνησιμότητας όλων των αιτιών στη θεραπεία με cefiderocol ομάδα και η ομάδα θεραπείας υψηλής δόσης μεροπενέμης (ACM) έχουν μη κατωτερότητα (ACM: 12,4% [18/145] έναντι 11,6% [17/146] · διαφορά: 0,8, 95% CI: 6,6, 8,2). Επιπλέον, η cefiderocol πέτυχε επίσης πολλαπλά βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία σε σύγκριση με τη μεροπενέμη υψηλής δόσης, συμπεριλαμβανομένων των κλινικών αποτελεσμάτων (64,8% έναντι 66,7%) κατά τη διάρκεια μιας επίσκεψης θεραπείας (δοκιμασία θεραπείας, TOC, που ορίστηκε ως 7 ημέρες μετά την ολοκλήρωση της θεραπεία). ; Διαφορά: -2,0, 95% CI: -12,5, 8,5) και μικροβιακό ποσοστό εξάλειψης (47,6% έναντι 48% · Διαφορά: -1,4, 95% CI: -13,5, 10,7), θνησιμότητα 28 ημερών σε όλες τις αιτίες (21,0% έναντι 20,5% · διαφορά: 0,5, 95% CI: -8,7, 9,8).

Επιπλέον, τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν επίσης ότι το ποσοστό κλινικής θεραπείας των κύριων παθογόνων στόχων στην τροποποιημένη ομάδα πρόθεσης για θεραπεία (mITT) ήταν παρόμοιο μεταξύ της ομάδας θεραπείας cefiderocol και της ομάδας θεραπείας μεροπενέμης υψηλής δόσης: Klebsiella pneumoniae (64,6% [31/48] έναντι 65,9% [29/44] · διαφορά: -1,3, 95% CI: -20,8, 18,1), Escherichia coli (63,2% [12/19] έναντι 59,1% [13/22] ; διαφορά: 4,1, 95% CI: -25,8, 33,9), Pseudomonas aeruginosa (66,7% [16/24] έναντι 70,8% [17/24] · διαφορά: 4,2, 95% CI: -30,4, 22,0), Bowman immobile Bacillus (52,2% [12/23] έναντι 58,3% [14/24] · διαφορά: -6,2, 95% CI: -34,5, 22,2).

Στη μελέτη, δεν παρατηρήθηκαν άλλα σήματα ασφαλείας. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (TEAE) ήταν παρόμοια μεταξύ της ομάδας θεραπείας με cefiderocol και της ομάδας θεραπείας με μεροπενέμη υψηλής δόσης: TEAE (87,8% έναντι 86. 0%), σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα κατά τη διάρκεια της θεραπείας (SAE: 36,5% έναντι 30,0%), που σχετίζεται με ναρκωτικά SAE (2,0% έναντι 3,3%), διακοπή λόγω TEAE (8,1% έναντι 9,3%), TEAE που οδηγεί σε θάνατο (26,4% έναντι 23,3%).

μοριακός συντακτικός τύπος cefiderocol (Πηγή: eBiochemicals)

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Fetroja είναι η cefiderocol, η οποία είναι ένας νέος τύπος κεφαλοσπορίνης φορέα σιδήρου, ο οποίος έχει έναν μοναδικό μηχανισμό διείσδυσης στην κυτταρική μεμβράνη αρνητικών κατά Gram βακτηρίων (συμπεριλαμβανομένων βακτηρίων ανθεκτικών σε πολλαπλά φάρμακα) και έχει την ικανότητα να ξεπερνά τις καρβαπενέμες. Η μοναδική ικανότητα τριών κύριων μηχανισμών αντοχής στα φάρμακα (αλλοιωμένα κανάλια πορίνης, απενεργοποίηση β-λακταμάσης και υπερβολική παραγωγή αντλιών εκροής). Το Cefiderocol δεσμεύεται με σίδηρο σιδήρου και μεταφέρεται ενεργά σε βακτηριακά κύτταρα μέσω της εξωτερικής μεμβράνης της κυτταρικής μεμβράνης μέσω της πρωτεΐνης μεταφοράς βακτηριακού σιδήρου. Αυτή η στρατηγική του Δούρειου ίππου επιτρέπει στο cefiderocol να φτάσει σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο περίπτερο των βακτηριακών κυττάρων, συνδέεται με τις πρωτεΐνες που συνδέουν την πενικιλλίνη στον περιπλασματικό χώρο και αναστέλλει τη σύνθεση των βακτηριακών κυτταρικών τοιχωμάτων.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η cefiderocol έχει ισχυρή δραστηριότητα έναντι όλων των Gram-αρνητικών βακτηρίων με την υψηλότερη προτεραιότητα που προσδιορίζεται από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας (ΠΟΥ), συμπεριλαμβανομένων των βασικών ανθεκτικών στην καρβαπενέμη Gram-αρνητικών μη-ζυμωτικών Acinetobacter baumannii, aeruginosa Pseudomonas, refractory carbapenem- ανθεκτικά Enterobacteriaceae. Το cefiderocol έχει αναπτυχθεί για χρήση σε ασθένειες όπου το ποσοστό θνησιμότητας είναι υψηλό και υπάρχουν σοβαρές ιατρικές ανάγκες.

Η αντοχή στα αντιβιοτικά (AMR) είναι ένα βάρος για την υγεία που πρέπει να αντιμετωπιστεί επειγόντως. Μόνο στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρώπη, 56.000 άνθρωποι πεθαίνουν κάθε χρόνο από ανθεκτικές στα αντιβιοτικά λοιμώξεις. Εάν δεν ληφθούν μέτρα, 10 εκατομμύρια άνθρωποι θα πεθάνουν κάθε χρόνο από ανθεκτικές σε αντιβιοτικά λοιμώξεις και μέχρι το 2050, η παγκόσμια οικονομική επιβάρυνση θα είναι 100 τρισεκατομμύρια δολάρια.

Με βάση τον μοναδικό τρόπο διείσδυσης στο κυτταρικό τοίχωμα των Gram-αρνητικών βακτηρίων και την ικανότητα να ξεπεραστούν οι πολλαπλοί μηχανισμοί αντοχής των βακτηρίων στα αντιβιοτικά, το Fetroja θα βοηθήσει στην κάλυψη μιας πολύ σημαντικής ανεκπλήρωτης ιατρικής ανάγκης μετά την κυκλοφορία του.