Η FDA των ΗΠΑ εγκρίνει τον αναστολέα STAMP Scemblix (ασκιμινίμπη)

Πρόσφατα, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Scemblix της Novartis' (ασκιμινίμπη, ABL001), που είναι ένας αναστολέας κινάσης που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία τουλάχιστον δύο τυροσινών που έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία με αναστολέα κινάσης (TKI), ενήλικες ασθενείς με θετική στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφεια χρόνια μυελογενή λευχαιμία (Ph+CML-CP).

Αυτή η ένδειξη εγκρίνεται στο πλαίσιο της διαδικασίας ταχείας έγκρισης που βασίζεται στον Ρυθμό Μείζονος Μοριακής Απόκρισης (MMR). Η συνέχιση της έγκρισης για αυτήν την ένδειξη θα εξαρτηθεί από την επαλήθευση και την περιγραφή των κλινικών οφελών σε επιβεβαιωτικές κλινικές δοκιμές. Τα δεδομένα από τη μελέτη Φάσης 3 ASCEMBL έδειξαν ότι σε σύγκριση με το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο της Pfizer' Bosulif (bosutinib, 500 mg μία φορά την ημέρα), η θεραπεία Scemblix (40 mg δύο φορές την ημέρα) για 24 εβδομάδες σχεδόν διπλασίασε το MMR (25,5% έναντι 13,2 %· και οι δύο βραχίονες p=0,029). Επιπλέον, σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας με Bosulif, το ποσοστό διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών στην ομάδα θεραπείας με Scemblix μειώθηκε περισσότερο από 3 φορές (7% έναντι 25%).

Τις τελευταίες δεκαετίες, αν και έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στη θεραπεία της ΧΜΛ, πολλοί ασθενείς που λαμβάνουν δύο ή περισσότερες θεραπείες TKI θα εμφανίσουν δυσανεξία. Για παράδειγμα, σε μια ερευνητική ανάλυση ασθενών που απέτυχαν στις δύο θεραπείες TKI, διαπιστώθηκε ότι έως και το 55% των ασθενών είχαν δυσανεξία στη θεραπεία. Επιπλέον, το ποσοστό αντοχής στο φάρμακο εξακολουθεί να είναι υψηλό σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία στο μεταγενέστερο στάδιο. στη θεραπεία δεύτερης γραμμής, τουλάχιστον το 60% των ασθενών δεν μπορεί να επιτύχει MMR και έως και το 56% των ασθενών δεν επιτυγχάνει πλήρη κυτταρογενετική απόκριση (CCyR) εντός 2 ετών από την παρακολούθηση. Καθώς απομένουν λίγες επιλογές θεραπείας και δεν υπάρχουν επί του παρόντος πρότυπα θεραπείας τρίτης γραμμής που έχουν θεσπιστεί σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας, οι ασθενείς που παρουσιάζουν ανθεκτικότητα ή δυσανεξία σε δύο ή περισσότερες TKIs διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

χημική δομή asciminib

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Scemblix'ασκιμινίμπηείναι ένας αναστολέας STAMP που στοχεύει ειδικά τον θύλακα μυριστοϋλίου (STAMP) της πρωτεΐνης BCR-ABL1 και κλειδώνει το BCR-ABL1 σε μια ανενεργή διαμόρφωση. Τα ανταγωνιστικά φάρμακα που κυκλοφορούν αυτή τη στιγμή στην αγορά συνδυάζονται με τη θέση δέσμευσης ATP της πρωτεΐνης BCR-ABL1. Το Asciminib δρα δρώντας σε ένα άλλο μέρος της κινάσης, τον θύλακα μυριστοϋλίου ABL.

Ως αναστολέας STAMP, η asciminib μπορεί να υπερνικήσει μεταλλάξεις στη θέση δέσμευσης ATP του BCR-ABL1, κάτι που μπορεί να βοηθήσει στην επίλυση της αντίστασης TKI στην μετέπειτα θεραπεία της CML και μπορεί να επιλύσει τη δραστηριότητα εκτός στόχου, βελτιώνοντας έτσι την πρόγνωση των ασθενών. Επιπλέον, η FDA των ΗΠΑ έχει χορηγήσει asciminib Fast Track Status (FTD). Τον Φεβρουάριο του 2021, η FDA χορήγησεασκιμινίμπηδύο πρωτοποριακά προσόντα φαρμάκων (BTD): (1) για τη θεραπεία της χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας που έχει λάβει προηγουμένως τουλάχιστον δύο θεραπείες με αναστολείς κινάσης τυροσίνης (TKI) και Φάση χρόνιας μυελογενούς λευχαιμίας θετικής στο χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας (Ph+CML) -CP) ενήλικες ασθενείς. (2) για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με Ph+CML-CP με μετάλλαξη T315I.

Επί του παρόντος, η Novartis διεξάγει έναν αριθμό κλινικών δοκιμών για την αξιολόγηση της asciminib για ασθενείς με ΧΜΛ που έχουν λάβει πολλαπλές θεραπείες και για τη θεραπεία ασθενών με ΧΜΛ που έχουν διαγνωσθεί πρόσφατα σε συνδυασμό με άλλες ΤΚΙ. Στην τηλεδιάσκεψη για τα κέρδη του τρίτου τριμήνου αυτή την εβδομάδα, η Novartis αποκάλυψε ότι ξεκίνησε μια μελέτη πρώτης γραμμής θεραπείας για το asciminib.

Αποτελέσματα της μελέτης Φάσης 3 ASCEMBL (πηγή εικόνας: Πληροφορίες συνταγογράφησης Scemblix)

Τα τελευταία χρόνια, η θεραπεία της ΧΜΛ έχει σημειώσει πρόοδο. Κατά τη θεραπεία ασθενών με Ph+ΧΜΛ, οι κλινικοί γιατροί μπορούν να επιλέξουν μεταξύ μερικών TKI, συμπεριλαμβανομένου του Gleevec της Novartis (imatinib) και Tasigna (Nilotinib). Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή είναι ακόμα ζωντανοί μετά από 10 χρόνια, αλλά εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Αν και οι ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στην αρχική θεραπεία μπορούν να στραφούν σε άλλη TKI (δηλαδή, διαδοχική θεραπεία TKI), πολλές εγκεκριμένες θεραπείες στοχεύουν στην ίδια θέση δέσμευσης ATP στην κινάση ABL1. Η ομοιότητα μεταξύ αυτών των θεραπειών σημαίνει ότι μεταλλάξεις σε μια περιοχή της κινάσης μπορεί να καταστήσουν πολλά φάρμακα αναποτελεσματικά. Με άλλα λόγια, η διαδοχική θεραπεία με ΤΚΙ μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη αντοχή στο φάρμακο και δυσανεξία.

Η μελέτη ASCEMBL Φάσης 3 πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με Ph+CML-CP που ήταν ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε τουλάχιστον δύο TKI. Στη μελέτη, 233 ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία για να λάβουν asciminib (40 mg δύο φορές την ημέρα, n=157) ή Bosulif (500 mg μία φορά την ημέρα, n=76). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο πρωτεύον τελικό σημείο: την 24η εβδομάδα θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα Bosulif, το ποσοστό μείζονος μοριακής απόκρισης (MMR) στην ομάδα της asciminib ήταν σχεδόν διπλασιασμένο (25,5% έναντι 13,2%, και τα δύο σκέλη p= 0,029). Επιπλέον, την 24η εβδομάδα θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα Bosulif, το ποσοστό πλήρους κυτταρογενετικής ανταπόκρισης ήταν υψηλότερο στην ομάδα της asciminib (CCyR: 40,8% έναντι 24,2%), και το ποσοστό βαθιάς μοριακής απόκρισης (DMR) ήταν υψηλότερο: Η ομάδα asciminib είχε 10,8%, το 8,9% των ασθενών πέτυχε MR4 και MR4,5, σε σύγκριση με 5,3% και 1,3% στην ομάδα Bosulif. Την 48η εβδομάδα θεραπείας, το MMR ήταν 29% στην ομάδα asciminib και 13% στην ομάδα Bosulif. Με διάμεση παρακολούθηση 20 μηνών (εύρος: 1 ημέρα έως 36 μήνες), η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) μεταξύ των ασθενών που πέτυχαν MMR σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή δεν έχει επιτευχθεί.

Η αποτελεσματικότητα τουασκιμινίμπηστη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με Ph+CML-CP με μεταλλάξεις T315I αξιολογήθηκε σε μια πολυκεντρική ανοιχτή μελέτη CABL001X2101 (NCT02081373). Η αποτελεσματικότητα βασίζεται σε 45 ασθενείς που έλαβαν Scemblix (200 mg, δύο φορές την ημέρα). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι την 24η εβδομάδα θεραπείας, το MMR ήταν 42% (19/45). Την 96η εβδομάδα, το MMR έφτασε το 49% (22/45). Η διάμεση διάρκεια της θεραπείας ήταν 108 εβδομάδες (εύρος: 2-215 εβδομάδες).