Το φάρμακο VIR του Vir VIR VIR-2218 χορηγούμενο υποδόριο μία φορά το μήνα μειώνει σημαντικά και διαρκείς τα επίπεδα του HBsAg

Η Vir Biotechnology είναι μια εταιρεία ανοσολογίας κλινικού σταδίου αφιερωμένη στο συνδυασμό ανοσολογικών ιδεών με τεχνολογία αιχμής για τη θεραπεία και την πρόληψη σοβαρών μολυσματικών ασθενειών. Η εταιρεία έχει συγκεντρώσει τέσσερις τεχνολογικές πλατφόρμες που έχουν σχεδιαστεί για να τονώσει και να ενισχύσει το ανοσοποιητικό σύστημα, αξιοποιώντας βασικές γνώσεις σχετικά με τη φυσική διαδικασία του ανοσοποιητικού συστήματος. Ο τρέχων αγωγός έρευνας και ανάπτυξης περιλαμβάνει τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) και τη γρίπη Α (γρίπη Α) , Νέος κορωνοϊός (SARS-CoV-2), ιός ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας (HIV), υποψήφια προϊόντα για φυματίωση.

Πρόσφατα, η εταιρεία κυκλοφόρησε πρόσθετα μεσοπρόθεσμα δεδομένα για μια συνεχιζόμενη φάση ΙΙ δοκιμή της ηπατίτιδας Β φάρμακο VIR-2218, και τα αποτελέσματα μιας φάσης Ι δοκιμή υγιών εθελοντών. Το VIR-2218 είναι ένα διερευνό με μικρή παρεμβαλλόμενη ριβονουκλεϊκό οξύ (siRNA) που μεσολαβεί στη θεραπεία της χρόνιας λοίμωξης από τον ιό της ηπατίτιδας Β (HBV) μέσω παρεμβολών RNA (RNAi). Το VIR-2218 μπορεί να φιμώσει αποτελεσματικά όλα τα αντίγραφα του HBV RNA, τα οποία είναι απαραίτητα για την αντιγραφή hbv και την έκφραση ιογενούς πρωτεΐνης.

Στοχεύοντας σε διατηρημένες περιοχές του γονιδιώματος HBV, το VIR-2218 μπορεί να εμποδίσει την παραγωγή όλων των πρωτεϊνών HBV, συμπεριλαμβανομένου του αντιγόνου επιφανείας ηπατίτιδας Β (HBsAg). Η αναστολή της πρωτεΐνης HBV, ειδικά η αναστολή της HBsAg, πιστεύεται ότι εξαλείφει την αναστολή της δραστηριότητας των κυττάρων HBV T και Β, βοηθά στην αποκατάσταση της ανοσολογικής απόκρισης του ασθενούς στο HBV και έτσι παρέχει μια πιθανή λειτουργική θεραπεία για τους χρόνιους ασθενείς με HBV.

Το VIR- 2218 χορηγείται με υποδόρια ένεση. Είναι η πρώτη κλινικά αναπτυγμένη θεραπεία siRNA χρησιμοποιώντας την ενισχυμένη χημική τεχνολογία σταθερότητας της φαρμακευτικής επιχείρησης Alnylam συν (ESC +) τεχνολογία, η οποία μπορεί να ενισχύσει τη σταθερότητα και να ελαχιστοποιήσει τη δραστηριότητα από-στόχων, βελτιώνοντας με αυτόν τον τρόπο το θεραπευτικό δείκτη.

——Θεραπεία με VIR- 2218 ασθενών με ηπατίτιδα Β: Το HBsAg παρουσίασε σημαντική και διαρκή μείωση

Σε αυτή τη συνεχιζόμενη μελέτη φάσης ΙΙ, συνολικά 24 ασθενείς με ηπατίτιδα Β που έλαβαν θεραπεία με αναστολέα της αντιστροφικής μεταγραφής νουκλεοσιδική (οξύ) για ιολογική καταστολή έλαβαν VIR- 2218. Η μελέτη αξιολόγησε τέσσερις δόσεις VIR- 2218 (20 mg, 50 mg, 100 mg και χορήγηση υποδορίως 200 mg). Στη μελέτη, αυτοί οι ασθενείς έλαβαν δύο υποδόριες ενέσεις VIR- 2218 τις Ημέρες 1 και 29 (δηλαδή, με διαφορά ενός μηνός).

Τα ενδιάμεσα αποτελέσματα που ανακοινώθηκαν αυτή τη φορά έδειξαν ότι όλοι οι ασθενείς που έλαβαν 2 δόσεις VIR- 2218 (με διαφορά ενός μήνα) παρουσίασαν σημαντική δοσοεξαρτώμενη και διαρκή μείωση του HBsAg εντός 24 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας, και ήταν αρνητικοί για τους ασθενείς με αντιγόνο ηπατίτιδας Β ε ( HBeAg- και θετικό (HBeAg +) ασθενείς είχαν επίσης παρόμοιες μειώσεις στα επίπεδα HBsAg.

Τα συγκεκριμένα δεδομένα είναι τα: Στην 24η εβδομάδα θεραπείας (6ος μήνας), σε ασθενείς που έλαβαν 4 δόσεις (20mg, 50mg, 100mg, 200mg) vir- 2218, η μέση μεταβολή του HBsAg ήταν -0,76, -0,93, -1,23, -1,43 log10. Αξίζει να σημειωθεί ότι για όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία σε επίπεδο δόσης 200 mg, η μείωση του HBsAg ήταν ≥1 log10 και η μέση μείωση των ασθενών hbeag και HBeAg + ήταν παρόμοια. Επιπλέον, το VIR-2218 είναι καλά ανεκτό και οι ανεπιθύμητες ενέργειες (AE) των περισσότερων θεραπειών είναι μικρότερης σοβαρότητας. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αύξηση της αλανίνης αμινοτρανσφεράσης (ALT). Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, δεν υπήρξε σχετιζόμενη με τη δόση τάση στη συχνότητα των παρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν κεφαλαλγία (n = 6, 25%). Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη δοκιμή λόγω ανεπιθύμητης εκδήλωσης.

Ο Δρ Edward J. Gane, καθηγητής ιατρικής στο Πανεπιστήμιο του Όκλαντ στη Νέα Ζηλανδία, γιατρός μεταμόσχευση στο Auckland City Hospital και αναπληρωτής διευθυντής του τμήματος μεταμόσχευσης ήπατος στη Νέα Ζηλανδία, και επικεφαλής επιστήμονας ήπατος, δήλωσε: «Σε αυτή τη δοκιμή, HBsAg παρατηρήθηκε με μόνο 2 δόσεις vir-2218 θεραπεία Τα γρήγορα και διαρκή δοσοεξαρτώμενα αποτελέσματα νοκ-άουτ είναι εντυπωσιακά. Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτή η ανταπόκριση μπορεί να παρατηρηθεί στις ομάδες ασθενών HBeAg- και HBeAg +, υποδεικνύοντας ότι αυτό το ενιαίο siRNA μπορεί να μειώσει το HBsAg σε ασθενείς, ενώ ανεξάρτητα από το στάδιο της νόσου. Νέα φάρμακα όπως το VIR-2218 μπορούν να μειώσουν το βάρος των υψηλών ιικών αντιγόνων που προκαλούνται από τη χρόνια λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας Β και μπορεί να γίνουν ο ακρογωνιαίος λίθος των μελλοντικών λειτουργικών προγραμμάτων θεραπείας. "

——Το VIR-2218 αναπτύσσεται με τεχνολογία ESC +: μείωση της δραστηριότητας εκτός στόχου και βελτίωση της ασφάλειας του ήπατος

Εκτός από τη δοκιμή φάσης ΙΙ που αναφέρεται ανωτέρω, vir δημόσιευσε επίσης τα στοιχεία ανάλυσης VI4-2218 in vivo, in vitro, και φάσης Ι δοκιμές των υγιών εθελοντών, που δείχνουν ότι το esc + σχέδιο του φαρμάκου μπορεί να βελτιώσει την ασφάλεια συκωτιού.

Το VIR-2218 χρησιμοποιεί την τεχνολογία ESC + της Alnylam Pharmaceutical, η οποία στοχεύει στη μείωση της δραστηριότητας εκτός στόχου, διατηρώντας παράλληλα στοχευμένη δραστηριότητα, η οποία μπορεί να βελτιώσει την ασφάλεια του ήπατος. Στην ανάλυση των κλινικών δεδομένων in vitro, in vivo και φάσης Ι, σε σύγκριση με aln- HBV (μητρική ένωση που δεν είναι ESC + siRNA), esc + siRNA VIR-2218 έδειξε: (1) Με τη μείωση του κεντρικού υπολογιστή mNRA Η επίδραση εκτός στόχου βελτιώνει την ειδικότητα σε in vitro μελέτες. (2) μειώνει την τάση να οδηγήσει σε αυξημένη ALT σε ένα μοντέλο ποντικιού της ανθρώπινης χίμαιρας ήπατος? (3) σε διαφασική σύγκριση των δεδομένων φάσης Ι, στο Αναμένεται ότι σε κλινικά σχετικά επίπεδα δόσης, η τάση των υγιών εθελοντών να αυξήσουν την ALT θα μειωθεί.

Πληροφορίες σχετικά με την πιθανή ασφάλεια του ήπατος όλων των siRNAs είναι ένα σημαντικό ζήτημα στον πληθυσμό των ασθενών HBV, ειδικά εκείνων με προχωρημένη ηπατική νόσο. Phil Pang, MD, επικεφαλής ιατρικός σύμβουλος της Vir, δήλωσε: «Είμαστε ικανοποιημένοι που τα δεδομένα από τη φάση Ι / II κλινικές δοκιμές του VIR-2218 συνεχίζουν να υποστηρίζουν τις δυνατότητες αυτού του μορίου ως θεραπεία ραχοκοκαλιά για προγράμματα θεραπείας της ηπατίτιδας Β, με τη δυνατότητα να επιτευχθεί χρόνια ηπατίτιδα Β Λειτουργική θεραπεία. Στη συνέχεια, θα αποδείξουμε αν το νοκ-άουτ του HbsAg μπορεί να οδηγήσει σε υψηλό ποσοστό του λειτουργικού ποσοστού θεραπείας όταν το VIR-2218 χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φάρμακα, που είναι ο στόχος της επόμενης σειράς δοκιμών μας. Αναμένουμε ότι η πρώτη κοινή δοκιμή Α —που συνδυάζει vir- 2218 με ένα συντομευμένο σχήμα ενθαρρυμένης ιντερφερόνης— θα αρχίσει να χορηγεί φάρμακα σε ασθενείς κατά το δεύτερο εξάμηνο του τρέχοντος έτους. "

Ο κύριος θεραπευτικός στόχος του HBV (Φωτογραφία πηγή λογοτεχνία-DOI: 10.1080 / 13543784.2017.1333105)

Η χρόνια ηπατίτιδα Β (CHB) είναι μια απειλητική για τη ζωή χρόνια ιογενής ηπατική λοίμωξη που μπορεί να οδηγήσει σε κίρρωση (ουλές του ηπατικού ιστού) και καρκίνο του ήπατος μετά από μια μακροχρόνια χρόνια λοίμωξη. Ο Παγκόσμιος Οργανισμός Υγείας (ΠΟΥ) επεσήμανε ότι η ηπατίτιδα Β είναι ένα παγκόσμιο πρόβλημα δημόσιας υγείας που επηρεάζει 292 εκατομμύρια ανθρώπους σε όλο τον κόσμο. Αν και υπάρχουν προληπτικά εμβόλια, το ποσοστό θεραπείας των μολυσμένων ανθρώπων εξακολουθεί να είναι πολύ χαμηλό, και οι περισσότεροι ασθενείς θα λάβουν δια βίου θεραπεία.

Επί του παρόντος, τα φάρμακα ηπατίτιδας Β στην αγορά μπορεί να αναστείλει μόνο ιογενή αντιγραφή, αλλά δεν μπορεί να καθαρίσει τον ιό. Τα φάρμακα που βασίζονται σε παρεμβολές RNA (RNAi) και antisense RNA τεχνολογία μπορεί να βρει, δεσμεύουν και να καταστρέψουν HBV RNA μεταγραφές, σιωπή όλα τα προϊόντα γονιδίων HBV, εμποδίζουν την παραγωγή των ιικών πρωτεϊνών σε ένα πολύ συγκεκριμένο τρόπο, και στο τρέχον πρότυπο της περίθαλψης νουκλεοτιδίων και η νουκλεοσιδική αναλογική ενεργεί ως παρέμβαση ανάντη της διαδικασίας αντίστροφης μεταγραφής. Το νοκ-άουτ των ιογενών πρωτεϊνών αναμένεται να αποκαταστήσει την ανοσολογική απάντηση του φυσικού ανοσοποιητικού αμυντικού συστήματος του σώματος στο HBV, να καθαρίσει τον ιό και να επιτύχει μια λειτουργική θεραπεία. Τέτοια φάρμακα αναμένεται να φέρουν επανάσταση στη θεραπεία της ηπατίτιδας Β.

Επί του παρόντος, πολλές φαρμακευτικές εταιρείες χρησιμοποιούν RNAi και antisense RNA τεχνολογία για την ανάπτυξη φαρμάκων για τη θεραπεία της χρόνιας ηπατίτιδας Β. Εκτός από vir / Alnylam (VIR-2218), περιλαμβάνει επίσης Johnson & Johnson / Arrowhead (JNJ-3989, παλαιότερα γνωστό ως ARO-HBV ), Ιώνης / GlaxoSmithKline (αντιαίσθηση RNA φάρμακα: IONIS-HBVRx, IONIS-HBV-LRx), Arbutus (GalNAc-RNAi φάρμακο AB-729), Roche / Dicerna (DCR-HBVS), κλπ.