Lumykras της Amgen (sotorasib) εγκεκριμένο από την ΕΕ: Ισχυρή αποτελεσματικότητα στη θεραπεία του μεταλλαγμένου καρκίνου του πνεύμονα KRAS G12C!

Η Amgen (AMGEN) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) χορήγησε έγκριση υπό όρους στο στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Lumykras (sotorasib): το φάρμακο είναι ένας πρώτης τάξεως αναστολέας krasg12C για τη θεραπεία ασθενών που είχαν λάβει προηγουμένως ενήλικες ασθενείς με προχωρημένο μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονα (NSCLC) που φιλοξενεί μετάλλαξη KRAS G12C με εξέλιξη της νόσου μετά από τουλάχιστον μία συστηματική θεραπεία. Η συνεχής έγκριση για την ένδειξη αυτή θα εξαρτάται από την επαλήθευση και την περιγραφή του κλινικού οφέλους σε επιβεβαιωτικές κλινικές δοκιμές.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Lumykras είναι η πρώτη στοχευμένη θεραπεία στην ΕΕ για μετάλλαξη KRAS G12C, η οποία είναι ένας από τους πιο κοινούς βιοδείκτες στο NSCLC. Εκτιμάται ότι περίπου το 13-15% των ευρωπαίων ασθενών με NSCLC φέρουν τη μετάλλαξη KRAS G12C.

Το Sotorasib, ο πρώτος αναστολέας kras G12C που εισήλθε στην κλινική ανάπτυξη, εγκρίθηκε από τον FDA των ΗΠΑ τον Μάιο του 2021 (εμπορική ονομασία Lumakras) για τη θεραπεία ασθενών που έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία που επιβεβαιώθηκε από μια εγκεκριμένη από τον FDA δοκιμασία Ενηλίκων ασθενών με ΜΕΤΑΛΛΑΓΜΈΝΟ KRAS G12C, τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC. Σε κλινικές δοκιμές, η θεραπεία με sotorasib κατέδειξε ταχεία, βαθιά και ανθεκτική αντικαρκινική δράση με θετικό προφίλ οφέλους-κινδύνου.

Μέχρι σήμερα, το sotorasib έχει εγκριθεί σε 35 χώρες σε όλο τον κόσμο. Στην Κίνα, το sotorasib καταχωρήθηκε ως «πρωτοποριακή θεραπεία» από το Κέντρο Αξιολόγησης Φαρμάκων (CDE) της Εθνικής Υπηρεσίας Ιατρικών Προϊόντων (NMPA) τον Φεβρουάριο του 2021. Ο χαρακτηρισμός αυτός προορίζεται για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC που φιλοξενούν μετάλλαξη KRAS G12C οι οποίοι έχουν λάβει τουλάχιστον μία προηγούμενη συστηματική θεραπεία.

Συγκεκριμένα, το Lumakras είναι η πρώτη θεραπεία με στόχο το KRAS που εγκρίθηκε μετά από σχεδόν 40 χρόνια έρευνας και ο πρώτος και μοναδικός στόχος που εγκρίθηκε για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό NSCLC που φιλοξενεί μετάλλαξη KRAS G12C στη θεραπεία. Το NSCLC είναι ο πιο κοινός τύπος καρκίνου του πνεύμονα, αντιπροσωπεύοντας περίπου το 84% των 2,2 εκατομμυρίων νεοδιαγνωσθέντων περιπτώσεων καρκίνου του πνεύμονα παγκοσμίως κάθε χρόνο. Η μετάλλαξη KRAS, η πιο κοινή μετάλλαξη οδηγού στο NSCLC, είναι τώρα ένας «ναρκομανής» στόχος. Οι μεταλλάξεις KRAS αντιπροσωπεύουν περίπου το 25% των μεταλλάξεων NSCLC. μεταξύ αυτών, το KRAS G12C είναι ο πιο κοινός τύπος μετάλλαξης KRAS στο NSCLC. Περίπου το 13% των μη πλακών ασθενών με NSCLC φέρουν τη μετάλλαξη KRAS G12C.

Η έγκριση της ΕΕ βασίζεται σε θετικά αποτελέσματα από μια ομάδα ασθενών με προχωρημένο NSCLC στη μελέτη Φάσης 2 CodeBreaK 100. Η μελέτη είναι η μεγαλύτερη κλινική δοκιμή μέχρι σήμερα σε έναν πληθυσμό ασθενών με μεταλλάξεις KRAS G12C. Δεδομένα από μια κοόρτη 124 ασθενών με KRAS G12C θετικό σε μετάλλαξη NSCLC των οποίων η νόσος είχε προχωρήσει μετά από ανοσοθεραπεία ή/ και χημειοθεραπεία έδειξαν ότι το Lumakras ήταν καλά αποτελεσματικό και καλά ανεκτό.

Σε αυτή την κοόρτη, οι ασθενείς που έλαβαν Lumakras 960 mg από το στόμα μία φορά την ημέρα είχαν αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) 37, 1% (95% CI: 28, 6- 46, 2), διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DoR) 11, 1 μηνών και ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR) ήταν 80, 6% και η διάμεση συνολική επιβίωση (mOS) ήταν 12, 5 μήνες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν διάρροια (34%), ναυτία (25%), κόπωση (21%). Οι πιο συχνές σοβαρές (βαθμού ≥3) ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT, 5%), η αυξημένη ασπαρική αμινοτρανσφεράση (AST, 4%), και η διάρροια (4%).

Χημικός δομικός τύπος του sotorasib (AMG510)

Ένα από τα πρώτα ογκογόνα που ανακαλύφθηκαν, το KRAS μεταλλάσσεται σε περίπου το ένα τέταρτο των ανθρώπινων όγκων και είναι ένας από τους πιο καλά καθορισμένους στόχους στην ανάπτυξη ογκολογικών φαρμάκων. Ωστόσο, δυστυχώς, παρά τις ελπιδοφόρες προοπτικές της, η KRAS ήταν σχεδόν αδύνατο να ξεπεραστεί για μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι η πρωτεΐνη είναι μια χωρίς χαρακτηριστικά, σχεδόν σφαιρική δομή χωρίς προφανή θέση δέσμευσης. Είναι δύσκολο να συνθέσετε μια στοχευμένη δέσμευση και ανασταλτικές δραστικές ενώσεις. Αυτό καθιστά επίσης το KRAS συνώνυμο με τους "αδιάφθορους" στόχους στον τομέα της ογκολογικής ανάπτυξης φαρμάκων.

Το Sotorasib (AMG 510) είναι ένας από τους πρώτους αναστολείς μικρών μορίων που στοχεύουν με επιτυχία το KRAS και εισέρχονται στην ανθρώπινη κλινική ανάπτυξη. Μπορεί να στοχεύσει και να εμποδίσει την πρωτεΐνη KRAS που φέρει τη μετάλλαξη G12C. Το Sotorasib αναστέλλει συγκεκριμένα και αμετάκλητα την πολλαπλασιαστική δράση της μεταλλαγόμενης πρωτεΐνης KRAS G12C κλειδώνοντάς την σε ανενεργή κατάσταση που συνδέεται με το ΑΕΠ.

Με την ανάπτυξη του sotorasib, η Amgen έχει αναλάβει μία από τις πιο δύσκολες προκλήσεις στην έρευνα για τον καρκίνο τα τελευταία 40 χρόνια. Το sotorasib είναι ο πρώτος αναστολέας krasg12C που εισέρχεται στην κλινική. Επί του παρόντος, Amgen προωθεί το μεγαλύτερο και ευρύτερο παγκόσμιο πρόγραμμα ανάπτυξης αναστολέων KRASG12C με απαράμιλλο ρυθμό, διερευνώντας περισσότερους από 10 συνδυασμούς φαρμάκων με τοποθεσίες κλινικών δοκιμών που εκτείνονται σε πέντε ηπείρους. Μέχρι σήμερα, η Lumakras/Lumykras έχει θεραπεύσει περισσότερους από 3.000 ασθενείς σε όλο τον κόσμο μέσω προγραμμάτων κλινικής ανάπτυξης και εμπορικής χρήσης.