Astellas Xospata (gilteritinib) Θεραπεία πρώτης γραμμής απέτυχε σε κλινικές δοκιμές φάσης 3 και τέθηκε προτεραιότητα αναθεώρηση στην Κίνα!

Η ιαπωνική φαρμακευτική εταιρεία Astellas ανακοίνωσε πρόσφατα τα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης 3 LACEWING (NCT02752035) που αξιολογεί το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Xospata (gilteritinib) για τη θεραπεία της οξείας μυελογενούς λευχαιμίας (AML). Αυτή είναι μια ανοικτή, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη δοκιμή, που διεξάγεται σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με μετάλλαξη FLT3 (FLT3mut+) AML που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία επαγωγής. Το σχήμα Xospata+ azacitidine και η μονοθεραπεία με azacitidine αξιολογούνται Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του σχεδίου θεραπείας.

Στη σχεδιαζόμενη ενδιάμεση ανάλυση, η μελέτη δεν πληρούσε το κύριο καταληκτικό σημείο της συνολικής επιβίωσης (OS). Η Ανεξάρτητη Επιτροπή Παρακολούθησης Δεδομένων (IDMC) συνέστησε τον τερματισμό της μελέτης και τα πειστικά αποτελέσματα δείχνουν ότι το λειτουργικό σύστημα είναι απίθανο να παρουσιάσει στατιστικά σημαντική βελτίωση. Το Astellas έχει σταματήσει να εγγράφει ασθενείς στη δοκιμή και επανεξετάζει τα αποτελέσματα έτσι ώστε να μπορούν να ληφθούν άλλες ενέργειες ανάλογα με τις ανάγκες.

Ο Δρ Andrew Krivoshik, Astellas Ανώτερος Αντιπρόεδρος και Περιφερειακός Επικεφαλής Ογκολογίας Θεραπείας, δήλωσε: «Αν και είμαστε απογοητευμένοι από τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της LACEWING, διεξάγουμε μια διεξοδική ανασκόπηση των δεδομένων και σχεδιάζουμε να μοιραστούμε λεπτομερή αποτελέσματα σε μεταγενέστερη ημερομηνία. Αυτά Τα αποτελέσματα δεν επηρεάζουν άλλες τρέχουσες δοκιμές Xospata. Θα συνεχίσουμε να εργαζόμαστε για το ολοκληρωμένο σχέδιό μας, με βάση τα πρώτα θετικά δεδομένα του gilteritinib σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική μετάλλαξη FLT3-θετική AML, και gilteritinib σε ένα ευρύ φάσμα FLT3-θετική έρευνα ασθενών με AML."

Οξεία μυελογενής λευχαιμία (AML) είναι ένας καρκίνος που επηρεάζει το αίμα και το μυελό των οστών. Η συχνότητα εμφάνισης αυξάνεται με την ηλικία. Είναι ένας από τους πιο κοινούς τύπους λευχαιμίας σε ενήλικες. AML έχει το χαμηλότερο ποσοστό επιβίωσης μεταξύ όλων των τύπων λευχαιμίας. Περίπου το ένα τρίτο των ασθενών με AML φέρουν μεταλλάξεις FLT3, οι οποίες σχετίζονται με επιδείνωση της επιβίωσης χωρίς ασθένειες και τη συνολική επιβίωση. Μεταξύ των ασθενών με FLT3mut+AML, εκτιμάται ότι το 30-40% των ασθενών δεν είναι κατάλληλοι για εντατική χημειοθεραπεία λόγω ηλικίας, σωματικής κατάστασης ή/και συννοσηροτήτων.

Όσον αφορά τους αναστολείς FLT3, το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Rydapt (midostaurin) της Novartis εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Απρίλιο του 2017 για τη θεραπεία νεοδιαγνωσθέντων ενηλίκων ασθενών με θετική μετάλλαξη FLT3, αποτελώντας το πρώτο στοχευμένο φάρμακο στον κόσμο για την πρώτης γραμμής θεραπεία της μετάλλαξης FLT3 θετική AML.

Το Xospata ανήκει στη δεύτερη γενιά αναστολέων FLT3, η οποία έχει ανασταλτική επίδραση σε δύο διαφορετικές μεταλλάξεις στην εσωτερική tandem repreed περιοχής FLT3 (ITD) και FLT3 τομέα κινάσης τυροσίνης (TKD). Η μετάλλαξη FLT3-ITD επηρεάζει περίπου το 30% των ασθενών με AML και σχετίζεται με επιδείνωση της επιβίωσης χωρίς ασθένειες και τη συνολική επιβίωση. Η μετάλλαξη FLT3-TKD επηρεάζει περίπου το 7% των ασθενών με AML. Αν και ο αντίκτυπος αυτών των μεταλλάξεων δεν είναι σαφής, σχετίζονται με την αντίσταση στη θεραπεία.

Η Xospata ανακαλύφθηκε μέσω ερευνητικής συνεργασίας με τη Φαρμακευτική Kotobuki. Η Astellas έχει τα αποκλειστικά παγκόσμια δικαιώματα για την ανάπτυξη, την κατασκευή και ενδεχομένως την εμπορευματοποίηση της Xospata. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ιαπωνία και την Ευρωπαϊκή Ένωση, το Xospata έλαβε τον χαρακτηρισμό ορφανού φαρμάκου, στις Ηνωμένες Πολιτείες χορηγήθηκε επίσης ο γρήγορος προσδιορισμός, και στην Ιαπωνία του χορηγήθηκε ο προσδιορισμός SAKIGAKE.

Τον Οκτώβριο του 2018, το Xospata ήταν το πρώτο που εγκρίθηκε στην Ιαπωνία για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με μεταλλάξεις FLT3 με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML. Στα τέλη Νοεμβρίου 2018, το Xospata εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ και έγινε ο πρώτος στοχευμένος παράγοντας FLT3 για ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML, η οποία σηματοδότησε επίσης την είσοδο του Astellas στον τομέα της θεραπείας του καρκίνου του αίματος στις ΗΠΑ. Τον Μάιο του 2019, η FDA ενέκρινε μια συμπληρωματική εφαρμογή νέων φαρμάκων (sNDA) για το Xospata για την ενημέρωση της ετικέτας προϊόντος της Xospata στις ΗΠΑ για να συμπεριλάβει τα τελικά δεδομένα λειτουργικού συστήματος από τη δοκιμή Phase III ADMIRAL. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, το Xospata εγκρίθηκε τον Οκτώβριο του 2019 ως θεραπεία ενός παράγοντα για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική AML που φέρουν μεταλλάξεις FLT3 (FLT3mut+).

Στην Κίνα, Xospata υπέβαλε αίτηση μάρκετινγκ τον Μάρτιο του 2020, έλαβε προτεραιότητα αναθεώρηση τον Ιούλιο, και συμπεριλήφθηκε στον κατάλογο των επειγόντως αναγκαίων στο εξωτερικό νέα φάρμακα το Νοέμβριο: το φάρμακο είναι μια φορά την ημέρα από του στόματος φάρμακο, ως μονοθεραπεία , Για τη θεραπεία των ενηλίκων ασθενών με FLT3 μετάλλαξη θετική (FLT3mut +) υποτροπιάζουσα (υποτροπιάζουσα νόσος) ή πυρίμαχα (ανθεκτικά στα φάρμακα) η οξευστειογενής λευχαιμία (A). Το Xospata έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την πρόγνωση των ασθενών με AML με τους δύο πιο κοινούς τύπους μεταλλάξεων-FLT3 transmembrane εσωτερική επανάληψη (ITD) και FLT3 τυροσίνη κινάσης (TKD).

Εκτιμάται ότι στην Κίνα, περίπου 80.000 άνθρωποι διαγιγνώσκονται με λευχαιμία κάθε χρόνο. AML είναι μία από τις πιο κοινές λευχαιμία σε ενήλικες. Η πρόγνωση των ασθενών με FLT3mut+AML είναι πολύ κακή και η διάμεση επιβίωση μετά τη χημειοθεραπεία διάσωσης είναι μικρότερη από 6 μήνες. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με AML, ακόμη και μετά από υποτροπή, η κατάσταση της μετάλλαξης FLT3 μπορεί να αλλάξει. Ως εκ τούτου, επιβεβαιώνοντας την κατάσταση μετάλλαξης του FLT3 του ασθενούς βοηθά στον καθορισμό της καλύτερης θεραπείας.

Τα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης ΙΙΙ ADMIRAL έδειξαν ότι σε ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό FLT3mut+AML, το Xospata παρέτεινε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με τη χημειοθεραπεία διάσωσης (διάμεσο OS: 9,3 μήνες έναντι 5,6 Μηνών, HR=0,64[95%CI:0,49-0,83], p=0,0004), το ποσοστό επιβίωσης ενός έτους διπλασιάστηκε (37% έναντι 17%), το πλήρες ποσοστό ύφεσης με πλήρη ή μερική αιματολογική αποκατάσταση αυξήθηκε κατά μία περίοδο (34,0% έναντι 15,3%). Από άποψη ασφάλειας, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 στην ομάδα θεραπείας με Xospata ήταν εμπύρετη ουδετεροπενία (45,9%), αναιμία (40,7%), και θρομβοπενία (22,8%).