Το Ayvakit Δείχνει Ισχυρή Αποτελεσματικότητα στη Θεραπεία των Προχωρημένων SM: Το Συνολικό Ποσοστό Ύφεσης είναι 75%!

Το Blueprint Medicines, συνεργάτης της CStone, είναι μια εταιρεία ιατρικής ακριβείας που ειδικεύεται στον γενετικά καθορισμένο καρκίνο, τις σπάνιες ασθένειες και την ανοσοθεραπεία κατά του καρκίνου. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε τα θετικά αποτελέσματα πρώτης γραμμής των φάσεων I EXPLORER και Phase II PATHFINDER κλινικών μελετών που αξιολόγησαν το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Ayvakit (avapritinib) για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένη συστηματική μαστοκυττάρωση (SM).

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα της δοκιμής EXPLORER που αναφέρθηκε προηγουμένως, η θεραπεία με Ayvakit μείωσε σημαντικά το φορτίο των μαστοκυττάρων, παρουσίασε υψηλό συνολικό ποσοστό απόκρισης (ORR: 75%) και ποσοστό πλήρους απόκρισης (CR), και ανθεκτικά κλινικά οφέλη, συμπεριλαμβανομένης της εκτεταμένης συνολικής επιβίωσης (OS)). Σε αυτή τη μελέτη, το Ayvakit ήταν γενικά καλά ανεκτό και η ασφάλεια των 200 mg μία φορά την ημέρα (QD) έδειξε βελτίωση. Με βάση αυτά τα δεδομένα, η Blueprint Medicines σκοπεύει να υποβάλει μια συμπληρωματική νέα αίτηση για ναρκωτικά (sNDA) για το Ayvakit για τη θεραπεία των προχωρημένων SM στην Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) το τέταρτο τρίμηνο του 2020.

Το SM είναι μια σπάνια και εξουθενωτική ασθένεια. Σχεδόν όλοι οι ασθενείς προκαλούνται από τη μετάλλαξη KIT D816V. Ο ανεξέλεγκτος πολλαπλασιασμός και η ενεργοποίηση των ιστιοκυττάρων μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές. Μεταξύ των προηγμένων δευτερευόντων SM, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) του επιθετικού SM (ASM) είναι περίπου 3,5 χρόνια και η διάμεση OS του SM με σχετικούς αιματολογικούς όγκους (SM-AHN) είναι περίπου 2 χρόνια. Mast cell Το μέσο λειτουργικό σύστημα λευχαιμίας (MCL) είναι μικρότερο από 6 μήνες. Το Ayvakit είναι μια θεραπεία ακριβείας για SM και είναι ο μόνος ισχυρός αναστολέας του KIT D816V που έχει αποδειχθεί κλινικά στο SM.

Επί του παρόντος, δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία που να αναστέλλει επιλεκτικά τη μετάλλαξη του KIT D816V. Ο αναστολέας πολλαπλών κινάσης μεσοσταυρίνη έχει εγκριθεί για τη θεραπεία της προχωρημένης SM. Σύμφωνα με τα κριτήρια IWG, το ORR είναι 28%. Το ORR ορίζεται ως πλήρης ύφεση, μερική ύφεση ή κλινική βελτίωση.

Ο Andy Boral, MD, Διευθύνων Σύμβουλος της Blueprint Medicines δήλωσε: «Υπάρχει επείγουσα ανάγκη για νέες επιλογές θεραπείας για την επίλυση του προβλήματος διήθησης των μαστοκυττάρων που σχετίζεται με την προηγμένη SM. Αν και υπάρχουν θεραπευτικές παρεμβάσεις, αυτό συχνά οδηγεί σε εκτεταμένη βλάβη οργάνων και χαμηλά ποσοστά επιβίωσης. Αυτά τα πιο σημαντικά δεδομένα τονίζουν τα μετασχηματιστικά αποτελέσματα που δείχνει το Ayvakit: το φορτίο των ιστών του ασθενούς μειώνεται σημαντικά, η μακροχρόνια απόκριση βαθαίνει με την πάροδο του χρόνου και η συνολική επιβίωση είναι σημαντικά μεγαλύτερη σε σύγκριση με τα ιστορικά αποτελέσματα. Με βάση αυτά τα θετικά θετικά Ως αποτέλεσμα, στόχος μας είναι να φέρουμε γρήγορα αυτήν την πολλά υποσχόμενη θεραπεία στους ασθενείς, με στόχο τη βελτίωση και την παράταση της διάρκειας ζωής τους πέρα ​​από τις διαθέσιμες θεραπείες."

Δεδομένα δοκιμής EXPLORER και PIONEER:

Σε αυτές τις δύο δοκιμές, 85 ασθενείς αξιολογήθηκαν ως προς την αποτελεσματικότητά τους σύμφωνα με τα τροποποιημένα κριτήρια IWG-MRT-ECNM (κριτήρια IWG), συμπεριλαμβανομένων 44 ασθενών που έλαβαν δόση έναρξης των 200 mg μία φορά την ημέρα (QD). Προθεσμία για την αναφορά των κορυφαίων αποτελεσμάτων: Η δοκιμή EXPLORER είναι η 27η Μαΐου 2020, η δοκιμή PHTHFINDER είναι η 23η Ιουνίου 2020 και η αξιολόγηση μετριασμού που επανεξετάστηκε από το κέντρο θα ολοκληρωθεί τον Σεπτέμβριο του 2020. Το τελικό σημείο εγγραφής βασίζεται στην κεντρική επισκόπηση του συνολικού ποσοστό απόκρισης (ORR) και διάρκεια απόκρισης (DOR). Το ORR ορίζεται ως πλήρης ύφεση, μερική ύφεση ή κλινική βελτίωση της πλήρους ή μερικής ανάκαμψης των περιφερικών αριθμών αίματος (CR / CRh). Όλες οι αναφερόμενες κλινικές αποκρίσεις έχουν επιβεβαιωθεί.

Στη δοκιμή EXPLORER, 53 ασθενείς μπορούσαν να αξιολογηθούν για ύφεση, ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 27,3 μήνες, η ORR ήταν 76% (95% CI: 62%, 86%) και το 36% των ασθενών πέτυχε CR / CRh. Η διάμεση τιμή DOR ήταν 38,3 μήνες (95% CI: 21,7 μήνες, NE). Το μέσο OS δεν μπορεί να εκτιμηθεί (95% CI: 46,9 μήνες, NE).

Μια προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση της δοκιμής PHTHFINDER έδειξε ότι 32 ασθενείς μπορούν να αξιολογηθούν για ύφεση, με διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 10,4 μηνών, ORR 75% (95% CI: 57%, 89%) και 19 % των ασθενών πέτυχαν CR / CRh. Επιπλέον, τα δεδομένα έδειξαν ότι η ανακούφιση συνέχισε να βαθαίνει με την πάροδο του χρόνου, σε ρυθμό που συνάδει με τη δοκιμή EXPLORER. Η διάμεση τιμή DOR δεν μπορεί να εκτιμηθεί (95% CI: NE, NE) και το λειτουργικό σύστημα δεν αξιολογήθηκε λόγω του χρόνου εγγραφής των ασθενών στη δοκιμή PHTHFINDER. Τα κορυφαία αποτελέσματα της δοκιμής PHTHFINDER βασίζονται σε μια προ-προγραμματισμένη ανάλυση για την αξιολόγηση της ανωτερότητας του Ayvakit και του ORR που έχει αναφερθεί προηγουμένως (28%) του μεσοσταυρίνη του αναστολέα πολλαπλών κινάσης βάσει κριτηρίων IWG. Η ενδιάμεση ανάλυση έφτασε στο κύριο τελικό σημείο (p=0,0000000016)

Στην συνολική ανάλυση αποτελεσματικότητας από την ομάδα δόσης 200 mg QD, 44 ασθενείς μπορούσαν να αξιολογηθούν για την αποτελεσματικότητα και ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 10,4 μήνες. Σε αυτήν την ομάδα, το ORR ήταν 68% και το 18% των ασθενών πέτυχαν CR / CRh.

Τα δεδομένα ασφάλειας ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα που αναφέρθηκαν προηγουμένως και δεν παρατηρήθηκαν νέα σήματα. Το Ayvakit είναι γενικά καλά ανεκτό και οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) αναφέρονται ως βαθμός 1 ή 2. Στις δοκιμές EXPLORER και PHTHFINDER, το Ayvakit έδειξε ότι σε σύγκριση με όλες τις δόσεις, η ανοχή βελτιώθηκε στην αρχική δόση των 200 mg QD. Σε αυτές τις δύο δοκιμές, το 8,1% των ασθενών διέκοψε το Ayvakit λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με τη θεραπεία (TRAE).

Τα αποτελέσματα της προηγούμενης μελέτης EXPLORER έδειξαν ότι προϋπάρχουσα σοβαρή θρομβοπενία (σύμφωνα με εκτιμήσεις Blueprint Medicines, εμφανίζεται σε περίπου 10% -15% των ασθενών με προχωρημένο SM) και η αρχική δόση 300 mg QD ή υψηλότερη είναι η ενδοκρανιακή αιμορραγία ( ICB) Παράγοντες κινδύνου. Με βάση αυτά τα δεδομένα, τα Blueprint Medicines εφάρμοσαν οδηγίες διαχείρισης της θεραπείας στις δοκιμές EXPLORER και PATHFINDER, συμπεριλαμβανομένων κριτηρίων αποκλεισμού για προϋπάρχουσα σοβαρή θρομβοπενία, παρακολούθηση ρουτίνας αιμοπεταλίων και οδηγίες διακοπής δόσης έκτακτης ανάγκης για σοβαρή θρομβοπενία. Από τους 76 δοκιμαστικούς ασθενείς EXPLORER και PATHFINDER χωρίς προϋπάρχουσα σοβαρή θρομβοπενία, 2 ασθενείς (2,6%) είχαν ένα συμβάν ICB. Οι δύο ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν βαθμού 1 και ασυμπτωματικές. Αυτά τα δεδομένα ασφάλειας επαληθεύουν τον κλινικό αντίκτυπο των κατευθυντήριων γραμμών διαχείρισης της θεραπείας.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Ayvakit είναι το avapritinib, το οποίο μπορεί επιλεκτικά και έντονα να αναστέλλει τις μεταλλαγμένες κινάσες KIT και PDGFRA. Το φάρμακο είναι ένας αναστολέας τύπου Ι που έχει σχεδιαστεί για να στοχεύει τη διαμόρφωση της δραστικής κινάσης. όλες οι ογκογονικές κινάσες σηματοδοτούν μέσω αυτής της διαμόρφωσης. Το Avapritinib έχει αποδειχθεί ότι έχει ένα ευρύ φάσμα ανασταλτικών επιδράσεων στις μεταλλάξεις KIT και PDGFRA που σχετίζονται με το GIST, συμπεριλαμβανομένης της ισχυρής δραστηριότητας κατά της ενεργοποίησης μεταλλάξεων βρόχου που σχετίζονται με την αντίσταση στις τρέχουσες εγκεκριμένες θεραπείες.

Σε σύγκριση με εγκεκριμένους αναστολείς πολλαπλών κινάσης, το avapritinib είναι σημαντικά πιο επιλεκτικό για το KIT και το PDGFRA από ό, τι άλλες κινάσες. Επιπλέον, το avapritinib είναι μοναδικά σχεδιασμένο ώστε να δεσμεύεται επιλεκτικά και να αναστέλλει το ΚΙΤ μετάλλαξης D816, το οποίο αποτελεί κοινό οδηγό ασθένειας σε περίπου 95% των ασθενών με συστηματική μαστοκυττάρωση (SM). Προκλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι το avapritinib μπορεί να αναστείλει έντονα το KIT D816V με υπονανομοριακή ισχύ και έχει ελάχιστη δραστηριότητα εκτός στόχου.

Το Ayvakit εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Ιανουάριο του 2020 για τη θεραπεία ενήλικων ασθενών με μη θεραπευτικό ή μεταστατικό GIST που φέρουν μετάλλαξη στο εξόνιο 18 του γονιδίου άλφα (PDGFRA) που προέρχεται από αιμοπετάλια (συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης PDGFRA D842V). Αξίζει να σημειωθεί ότι το Ayvakit είναι η πρώτη θεραπεία ακριβείας που εγκρίθηκε για το GIST και το πρώτο φάρμακο με υψηλή δραστικότητα έναντι του GIST με μετάλλαξη στο εξόνιο 18 του γονιδίου PDGFRA.

Η CStone Pharmaceuticals κατέληξε σε συμφωνία αποκλειστικής συνεργασίας και αδειοδότησης με την Blueprint Medicines και απέκτησε τα δικαιώματα ανάπτυξης και εμπορίας τριών υποψηφίων φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένου του Ayvakit στη Μεγάλη Κίνα. Τον Μάρτιο του τρέχοντος έτους, η CStone Pharmaceuticals ανακοίνωσε την υποβολή μιας νέας αίτησης καταχώρισης φαρμάκων για το avapritinib στην Ταϊβάν της Κίνας. Τον Απρίλιο του τρέχοντος έτους, η CStone Pharmaceuticals ανακοίνωσε ότι η Εθνική Διοίκηση Ιατρικών Προϊόντων (NMPA) θα αποδεχτεί αιτήσεις για το νέο φάρμακο avapritinib, καλύπτοντας 2 ενδείξεις, συγκεκριμένα: PDGFRA) Ενήλικες ασθενείς με μη ελεγχόμενο ή μεταστατικό GIST με μεταλλάξεις στο εξόνιο 18 (συμπεριλαμβανομένης της μετάλλαξης PDGFRA D842V). (2) Ενήλικες ασθενείς με GST τεταρχικής γραμμής μη θεραπευτικό ή μεταστατικό Αυτή είναι η πρώτη νέα αίτηση καταχώρισης φαρμάκων της CStone&# 39 που έγινε δεκτή από το NMPA, σηματοδοτώντας ένα σημαντικό βήμα στον εμπορικό μετασχηματισμό της εταιρείας&# 39.