Πρόγραμμα στόχευσης BRAF V600E MCRC: Εγκεκριμένο πρόγραμμα Braftovi Two-drug&Three-drug!

Η Ono Pharmaceutical ανακοίνωσε πρόσφατα ότι δύο στοχευμένα αντικαρκινικά φάρμακα - ο αναστολέας BRAF Braftovi (encorafenib) και ο αναστολέας MEK Mektovi (binimetinib) έχουν εγκριθεί στην Ιαπωνία για μια νέα ένδειξη για τη θεραπεία καταστάσεων μετά από χημειοθεραπεία καρκίνος (mCRC). Σε αυτήν την ένδειξη, το Braftovi συνδυάστηκε με το Mektovi και το Erbitux (cetuximab) ως σχήμα τριών φαρμάκων, το Braftovi σε συνδυασμό με το Erbitux ως σχήμα δύο φαρμάκων. Το Erbitux είναι ένα φάρμακο μονοκλωνικού αντισώματος που στοχεύει τον EGFR.

Σε παγκόσμιο επίπεδο, ο καρκίνος του παχέος εντέρου (CRC) είναι ο τρίτος πιο κοινός καρκίνος στους άνδρες και ο δεύτερος πιο κοινός καρκίνος στις γυναίκες. Εκτιμάται ότι οι μεταλλάξεις BRAF εμφανίζονται σε περίπου 8-12% των ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC) και η πρόγνωση είναι συνήθως κακή, αντιπροσωπεύοντας υψηλό βαθμό ανεκπλήρωτων ιατρικών αναγκών. Η μετάλλαξη BRAF V600E είναι η πιο κοινή μετάλλαξη BRAF. Το ποσοστό θνησιμότητας των ασθενών με CRC με μετάλλαξη BRAF V600E είναι υπερδιπλάσιο από αυτό των ασθενών με BRAF άγριου τύπου.

Αυτή η έγκριση βασίζεται στα αποτελέσματα της παγκόσμιας, τυχαίας, ανοιχτής μελέτης φάσης III BEACON CRC. Η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με μεταλλαγμένο mCRC BRAF V600E που είχαν προχωρήσει μετά τη λήψη μίας ή δύο θεραπειών. Αξιολογήθηκε το σχήμα δύο ναρκωτικών του Braftovi (Braftovi + Erbitux), το καθεστώς τριών φαρμάκων του Braftovi (Braftovi + Erbitux + Mektovi) και το Erbitux. Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια συνδυασμένου φαρμάκου με θεραπευτικό σχήμα που περιέχει ιρινοτεκάνη (σχήμα ελέγχου: ιρινοτεκάνη + Erbitux ή FOLFIR + Erbitux).

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η συνολική επιβίωση (OS) και το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) της ομάδας αγωγής δύο φαρμάκων Braftovi και της ομάδας αγωγής με τρία φάρμακα παρουσίασαν βελτιώσεις. Τα αποτελέσματα της περιγραφικής ανάλυσης έδειξαν ότι η αγωγή δύο φαρμάκων και η αγωγή με τρία φάρμακα είχαν παρόμοια αποτελέσματα στον συνολικό πληθυσμό της έρευνας. Το σχήμα δύο φαρμάκων και το σχήμα τριών φαρμάκων δεν παρουσίασαν απροσδόκητη τοξικότητα.

Τα συγκεκριμένα δεδομένα είναι: Σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η συνολική περίοδος επιβίωσης της ομάδας θεραπείας Braftovi με τρία φάρμακα παρατάθηκε σημαντικά (διάμεσο λειτουργικό σύστημα: 9,0 μήνες έναντι 5,4 μηνών) και ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε σημαντικά κατά 48% (HR=0,52, 95% CI: 0,39), 0,70; p< 0,0001),="" το="" orr="" αυξήθηκε="" σημαντικά="" (26,1%="" έναντι="" 1,9%,=""><>

Επιπλέον, σε σύγκριση με την ομάδα ελέγχου, η συνολική επιβίωση της ομάδας θεραπείας με δύο φάρμακα Braftovi παρατάθηκε σημαντικά (διάμεσο λειτουργικό σύστημα: 8,4 μήνες έναντι 5,4 μηνών) και ο κίνδυνος θανάτου μειώθηκε σημαντικά κατά 40% (HR=0,60; 95% CI: 0,45, 0,79, P=0,0003), το ORR αυξήθηκε σημαντικά (20% έναντι 2%, p< 0,0001).="" (3)="" σε="" αυτή="" τη="" μελέτη,="" η="" ομάδα="" θεραπείας="" με="" δύο="" φάρμακα="" braftovi="" και="" η="" ομάδα="" θεραπείας="" με="" τρία="" φάρμακα="" δεν="" παρουσίασαν="" απροσδόκητη="">

Το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό του Braftovi&# 39, το encorafenib είναι ένας αναστολέας BRAF μικρού μορίου από το στόμα και το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Mektovi&# 39 είναι η αναστολέας ΜΕΚ μικρού μορίου από του στόματος. Οι ΜΕΚ και BRAF είναι δύο βασικές πρωτεϊνικές κινάσες στο μονοπάτι σηματοδότησης MAPK (RAS-RAF-MEK-ERK). Μελέτες έχουν δείξει ότι αυτή η οδός ρυθμίζει μια ποικιλία βασικών κυτταρικών δραστηριοτήτων, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλασιασμού των κυττάρων, της διαφοροποίησης, της επιβίωσης και της αγγειογένεσης. Σε πολλούς καρκίνους, όπως το μελάνωμα, ο καρκίνος του παχέος εντέρου και ο καρκίνος του θυρεοειδούς, οι πρωτεΐνες σε αυτό το μονοπάτι σηματοδότησης έχουν επιβεβαιωθεί ότι είναι ασυνήθιστα ενεργοποιημένες.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, ο συνδυασμός Braftovi + Mektovi έχει εγκριθεί για μη προστατευόμενο ή μεταστατικό μελάνωμα με μεταλλάξεις BRAF V600E ή BRAF V600K. Το Braftovi δεν είναι κατάλληλο για τη θεραπεία μελανώματος BRAF άγριου τύπου. Στην Ευρώπη, ο συνδυασμός εγκρίνεται για ενήλικες ασθενείς με μη θεραπευτικό ή μεταστατικό μελάνωμα με μεταλλάξεις BRAF V600. Στην Ιαπωνία, αυτός ο συνδυασμός έχει εγκριθεί για BRAF-μεταλλαγμένο unreectable μελάνωμα

Οι Braftovi και Mektovi ανακαλύφθηκαν και αναπτύχθηκαν από τον Array BioPharma. Τον Ιούνιο του 2019, η Pfizer εξαγόρασε την Array BioPharma έναντι 11,4 δισεκατομμυρίων δολαρίων. Επί του παρόντος, η Pfizer έχει αποκλειστικά δικαιώματα για δύο φάρμακα στις Ηνωμένες Πολιτείες και τον Καναδά. Η Ono Pharmaceutical ενέκρινε τα αποκλειστικά δικαιώματα 2 φαρμάκων στην Ιαπωνία και τη Νότια Κορέα, η Medison ενέκρινε τα αποκλειστικά δικαιώματα 2 φαρμάκων στο Ισραήλ και η ομάδα Pierre Fabre ενέκρινε τα αποκλειστικά δικαιώματα 2 φαρμάκων σε όλες τις άλλες χώρες, συμπεριλαμβανομένης της Ευρώπης, της Λατινικής Αμερικής και της Ασίας ( Εκτός από την Ιαπωνία και τη Νότια Κορέα).