Ο ομοιοπολικός αναστολέας FGFR Futibatinib στη θεραπεία του προχωρημένου ενδοηπατικού χολαγγειοκαρκινώματος

Η Taiho Oncology, μια εταιρεία ογκολογίας υπό την ιαπωνική φαρμακευτική εταιρεία Taiho Pharmaceutical, ανακοίνωσε πρόσφατα τον ομοιοπολικώς συνδυασμένο FGFR αναστολέα futibatinib (TAS-120) Φάση 2 FOENIX-CCA2 μελέτη στη συνάντηση της American Association for Cancer Research (AACR) 2021. Δεδομένα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας. Πρόκειται για μια πολυκεντρική μελέτη ενός σκέλους που αξιολογεί τη futibatinib για τη θεραπεία ασθενών με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα, iCCA) που φέρουν αναδιάταξη γονιδίου FGFR2 (συμπεριλαμβανομένης της σύντηξης γονιδίων) και που έχουν λάβει τουλάχιστον μία αποτυχία θεραπείας. .

Στη δοκιμή, 103 ασθενείς με αναδιάταξη γονιδίου FGFR2 (συμπεριλαμβανομένης της γονιδιακής σύντηξης), οι οποίοι είχαν προηγουμένως λάβει μία ή περισσότερες συστηματικές θεραπείες, τοπικά προχωρημένους ή μεταστατικούς μη ελεγχόμενους ασθενείς iCCA, έλαβαν δόση 20 mg futibatinib μία φορά την ημέρα έως ότου η νόσος προχωρήσει ή απαράδεκτη τοξικότητα.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο του ποσοστού αντικειμενικής απόκρισης (ORR)>. 20% καθορίστηκε από την ανεξάρτητη κριτική και αξιολόγηση του κέντρου: το ORR της futibatinib ήταν 41,7%. Όσον αφορά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, η ύφεση ήταν διαρκής, με διάμεση διάρκεια ύφεσης (DOR) 9,7 μηνών, 72% των υποχωρήσεων ≥ 6 μηνών και ποσοστό ελέγχου ασθενειών (DCR) 82,5%. Η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) ήταν 9,0 μήνες, η μέση συνολική επιβίωση (OS) ήταν 21,7 μήνες και το 72% των ασθενών επέζησε στους 12 μήνες.

Όσον αφορά την ασφάλεια, συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (TRAE) είναι η υπερφωσφαταιμία (85%), η τριχόπτωση (33%) και η ξηροστομία (30%). Το πιο κοινό TRAE βαθμού 3 είναι η υπερφωσφαταιμία (30%), η οποία εξαφανίζεται μετά από κατάλληλη θεραπεία. Αναφέρθηκε περίπτωση τρανσαμινάσης αυξημένου βαθμού 4 και δεν αναφέρθηκαν θάνατοι που σχετίζονται με τη θεραπεία.

Η Lipika Goyal, MD, επικεφαλής ερευνητής της μελέτης και ογκολόγος στο Κέντρο Καρκίνου του Γενικού Νοσοκομείου της Μασαχουσέτης, δήλωσε:&«Τα αποτελέσματα της μελέτης FOENIX-CCA2 έχουν μεγάλη σημασία για τους ασθενείς με ανθεκτική ενδοηπατική χολαγγειοκαρκίνωμα με σύντηξη γονιδίου FGFR2 ή άλλες ρυθμίσεις. Επειδή η futibatinib έδειξε σημαντική θεραπευτική ύφεση, η ORR ήταν 41,7% και η επιμονή της ύφεσης ήταν καλή. Αυτά τα αποτελέσματα αντιπροσωπεύουν ένα άλλο παράδειγμα της υπόσχεσης ακριβείας φαρμάκου για το χολαγγειοκαρκίνωμα και υποδεικνύουν ότι εάν εγκριθεί, το futibatinib έχει τη δυνατότητα να παρέχει μια νέα λύση σε ασθενείς με ανθεκτικές επιλογές θεραπείας CCA."

Η μοριακή δομή του futibatinib (TAS-120) (πηγή εικόνας: macklin.cn)

Τον Φεβρουάριο του 2021, με βάση τα δεδομένα της μελέτης FOENIX-CCA2, η αμερικανική FDA χορήγησε την ανακάλυψη του φαρμάκου futibatinib (BTD) για τη θεραπεία τοπικά προχωρημένων ή μεταστατικών ασθενών που έκαναν αναδιοργάνωση γονιδίων FGFR2 (συμπεριλαμβανομένης της σύντηξης γονιδίων) και είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία Cholangiocarcinoma ( Ασθενείς με CCA. Το 2018, η FDA χορήγησε επίσης τον Ορφανό Φάρμακο (ODD) για το futibatinib για τη θεραπεία της CCA

Το Futibatinib (TAS-120) είναι ένας αναστολέας μικρών μορίων FGFR1, 2, 3 και 4 από το στόμα, ισχυρός, επιλεκτικός και μη αναστρέψιμος. Αυτή τη στιγμή αναπτύσσεται ως θεραπεία για προχωρημένους συμπαγείς όγκους με ανώμαλα γονίδια FGFR1-4. Μια πιθανή θεραπεία για ασθενείς (συμπεριλαμβανομένου του χολαγγειοκαρκινώματος). Σε όγκους που φέρουν παρεκκλίσεις γονιδίων FGFR1-4, η φουμπατιμπινίμπη μπορεί επιλεκτικά και ανεπανόρθωτα να συνδεθεί στην τσέπη σύνδεσης ΑΤΡ του FGFR1-4, οδηγώντας στην αναστολή των οδών μεταγωγής σήματος που προκαλούνται από FGFR, τη μείωση του πολλαπλασιασμού των καρκινικών κυττάρων και τον θάνατο των καρκινικών κυττάρων. .

Ο Martin J. Birkhofer, MD, Senior Vice President και Chief Medical Officer της Taiho Oncology, δήλωσε: «Επειδή το ποσοστό επιβίωσης των ασθενών με ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (iCCA) είναι γενικά χαμηλό, ασφαλείς και αποτελεσματικές νέες επιλογές θεραπείας αντιπροσωπεύουν μια σημαντική πρόοδο. Το ανυπομονούμε. Μοιραστείτε αυτά τα δεδομένα με ρυθμιστικούς φορείς για να υποστηρίξετε την έγκριση αυτού του σημαντικού θεραπευτικού φαρμάκου."

Το χολαγγειοκαρκίνωμα (CCA) είναι ένας καρκίνος που εμφανίζεται στους χολικούς αγωγούς και μπορεί να ταξινομηθεί σύμφωνα με την ανατομική του προέλευση: το ενδοηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (iCCA) εμφανίζεται στον ενδοηπατικό χοληφόρο πόρο και το εξωηπατικό χολαγγειοκαρκίνωμα (eCCA) εμφανίζεται στον εξωηπατικό χοληφόρο πόρο. . Οι ασθενείς με CCA συνήθως βρίσκονται σε αργά ή αργά στάδια κακής πρόγνωσης όταν διαγιγνώσκονται. Η συχνότητα εμφάνισης CCA ποικίλλει από περιοχή σε περιοχή και η επίπτωση στη Βόρεια Αμερική και την Ευρώπη είναι 0,3-3,4 / 100.000. Το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για το iCCA (όλα τα στάδια SEER προστίθενται μαζί) είναι 9%.

Η κύρια θεραπεία για το CCA είναι η χειρουργική εκτομή. Εάν ο όγκος δεν μπορεί να αφαιρεθεί εντελώς με χειρουργική επέμβαση και η άκρη του ιστού που αφαιρείται με χειρουργική επέμβαση εμφανίζεται καρκινικά κύτταρα (που ονομάζονται επίσης θετικά), μπορεί να χρησιμοποιηθεί ακτινοθεραπεία και χημειοθεραπεία. Ούτε ο καρκίνος του σταδίου 3 ούτε του σταδίου 4 μπορεί να απομακρυνθεί πλήρως με χειρουργική επέμβαση. Επί του παρόντος, οι τυπικές επιλογές θεραπείας περιορίζονται σε ακτινοθεραπεία, παρηγορητική φροντίδα, μεταμόσχευση ήπατος, χειρουργική επέμβαση, χημειοθεραπεία και επεμβατική ακτινολογία.

Ο υποδοχέας αυξητικού παράγοντα ινοβλαστών (FGFR) παίζει σημαντικό ρόλο στον πολλαπλασιασμό, την επιβίωση, τη μετανάστευση και την αγγειογένεση των καρκινικών κυττάρων (σχηματισμός νέων αιμοφόρων αγγείων). Η σύντηξη, η αναδιάταξη, η μετατόπιση και η γονιδιακή ενίσχυση στο FGFR σχετίζονται στενά με την εμφάνιση και ανάπτυξη μιας ποικιλίας όγκων. Η σύντηξη ή αναδιάταξη του FGFR2 εμφανίζεται σχεδόν αποκλειστικά στο iCCA και παρατηρείται στο 10-16% των ασθενών.

Pemazyre-pemigatinib (αναστολέας FGFR, πηγή εικόνας: medchemexpress.cn)

Όσον αφορά τη στοχευμένη θεραπεία CCA, το φάρμακο Pemazyre που αναπτύχθηκε από τον βιολογικό συνεργάτη Cinda&# 39, Incyte, εγκρίθηκε από τις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ευρωπαϊκή Ένωση και την Ιαπωνία τον Απρίλιο του 2020 και τον Μάρτιο του 2021, αντίστοιχα, για τη θεραπεία της προηγούμενης θεραπείας, FGFR2 σύντηξη ή υποτροπή Ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα που δεν μπορούν να αφαιρεθούν χειρουργικά.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Pemazyre είναι η πρώτη και μοναδική στοχευμένη θεραπεία για το χολαγγειοκαρκίνωμα στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ιαπωνία και την Ευρωπαϊκή Ένωση. Το φάρμακο μπορεί να εμποδίσει την ανάπτυξη και την εξάπλωση των καρκινικών κυττάρων αποκλείοντας τον FGFR2 σε καρκινικά κύτταρα. Επειδή το χολαγγειοκαρκίνωμα είναι ένας καταστροφικός καρκίνος με σοβαρές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες, στο Pemazyre έχει προηγουμένως χορηγηθεί κατάσταση ορφανών ναρκωτικών, κατάσταση ανακάλυψης φαρμάκων, κατάσταση ελέγχου προτεραιότητας και ταχεία αξιολόγηση.

Το ενεργό φαρμακευτικό συστατικό του Pemazyre&# 39, η πεμιγκατινίμπη είναι ένας ισχυρός, εκλεκτικός, στοματικός αναστολέας μικρών μορίων έναντι των ισομερών FGFR 1, 2 και 3. Σε προκλινικές μελέτες, η πεμιγκατινίμπη έχει επιβεβαιωθεί ότι έχει ισχυρή και εκλεκτική φαρμακολογική δράση κατά των καρκινικών κυττάρων με FGFR μεταβολές γονιδίων.

Οι κανονιστικές εγκρίσεις της Pemazyre&# 39 στις Ηνωμένες Πολιτείες, την Ιαπωνία και την Ευρωπαϊκή Ένωση βασίζονται σε δεδομένα που βασίζονται στη μελέτη FIGHT-202. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με τοπικά προχωρημένο ή μεταστατικό χολαγγειοκαρκίνωμα που είχαν προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Pemazyre. Τα αποτελέσματα της μελέτης ανακοινώθηκαν πρόσφατα στο συνέδριο της Ευρωπαϊκής Εταιρείας Ιατρικής Ογκολογίας (ESMO) 2019. Τα δεδομένα δείχνουν ότι μεταξύ των ασθενών με σύντηξη ή αναδιάταξη FGFR2 (κοόρτη Α), διάμεση παρακολούθηση 15 μηνών, ο συνολικός αριθμός μονοθεραπείας Pemazyre Το ποσοστό απόκρισης (ORR) ήταν 36% (πρωτογενές τελικό σημείο) και η διάμεση διάρκεια η απόκριση (DoR) ήταν 7,49 μήνες (δευτερεύον τελικό σημείο).

Τον Δεκέμβριο του 2018, η Cinda Biotech κατέληξε σε συμφωνία στρατηγικής συνεργασίας και αποκλειστικής αδειοδότησης με την Incyte για την προώθηση της κλινικής ανάπτυξης τριών φαρμάκων (itacitinib, parsaclisib, pemigatinib) σε μία ή συνδυασμένη θεραπεία σε ηπειρωτική Κίνα, Χονγκ Κονγκ, Μακάο και Ταϊβάν. Και εμπορευματοποίηση. Σύμφωνα με τους όρους της συμφωνίας συνεργασίας, η Incyte θα λάβει προκαταβολή ύψους 40 εκατομμυρίων δολαρίων από τη Cinda Bio, καθώς και τη δεύτερη πληρωμή σε μετρητά ύψους 20 εκατομμυρίων δολαρίων μετά την πρώτη υποβολή μιας νέας αίτησης για ναρκωτικά στην Κίνα το 2019. Επιπλέον, η Incyte θα είναι επιλέξιμες για πιθανές πληρωμές ορόσημων ανάπτυξης έως και 129 εκατομμύρια δολάρια και πιθανές πληρωμές για εμπορικά ορόσημα έως και 202,5 ​​εκατομμύρια $.