Η CHMP της ΕΕ συνιστά την έγκριση του Onureg (αζασιδίνη)

Bristol-Myers Squibb (BMS) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) του Ευρωπαϊκού Οργανισμού Φαρμάκων (EMA) εξέδωσε θετική ανασκόπηση που υποδηλώνει ότι τα δισκία Onureg (Azacitidine 300mg, CC-486) πρέπει να εγκριθούν. Ως θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής από το στόμα, χρησιμοποιείται για τη θεραπεία της πλήρους ύφεσης (CR) ή της πλήρους ύφεσης (CRi) με ατελή ανάκτηση του αριθμού των αιμοπεταλίων μετά από θεραπεία επαγωγής (με ή χωρίς θεραπεία σταθεροποίησης) και είναι ακατάλληλη ή ακατάλληλη για αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα Ενήλικες ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία (AML) που υποβάλλονται σε μεταμόσχευση (ASCT). Τώρα, οι γνώμες της CHMP θα υποβληθούν στην Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) για επανεξέταση, η οποία συνήθως λαμβάνει τελική απόφαση επανεξέτασης εντός 2 μηνών.

Εάν εγκριθεί, το Onureg θα γίνει η πρώτη και μοναδική εφάπα από του στόματος θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής στην Ευρώπη που μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με ευρύ υποτύπο AML στην πρώτη ύφεση. Μετά την απαρίθμησή του onureg, θα αντιμετωπίσει τις επείγουσες ιατρικές ανάγκες της ομάδας ασθενών με AML για το νέο σχέδιο θεραπείας συντήρησης. Δεδομένα από τη βασική μελέτη QUAZAR AML- 001 έδειξαν ότι σε ασθενείς με πρώτη ύφεση της AML, η θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής onureg έδειξε σημαντικά οφέλη συνολικής επιβίωσης (OS) και επιβίωσης χωρίς υποτροπή (RFS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο . Η ανάλυση της υποομάδας έδειξε ότι το όφελος του λειτουργικού συστήματος ήταν συνεπές σε ασθενείς με CR ή CRi.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Onureg εγκρίθηκε από τον FDA τον Σεπτέμβριο του 2020 για τη συνέχιση της θεραπείας ενηλίκων ασθενών με AML που ήταν σε ύφεση για πρώτη φορά, συγκεκριμένα: για τη λήψη εντατικής επαγωγικής χημειοθεραπείας για την επίτευξη πλήρους ύφεσης (CR) για πρώτη φορά ή την πλήρη αποκατάσταση του αριθμού των αιμοσφαιρίων. Συνέχιση της θεραπείας για ενήλικες ασθενείς με AML που βρίσκονται σε ύφεση (CRi) και δεν μπορούν να ολοκληρώσουν εντατική θεραπευτική θεραπεία (όπως ASCT). Η AML είναι μία από τις πιο κοινές οξείες λευχαιμία στους ενήλικες.

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Onureg είναι η πρώτη και μοναδική συνεχής θεραπεία AML που εγκρίθηκε από τον FDA για ασθενείς σε ύφεση. Το Onureg εγκρίθηκε μέσω μιας διαδικασίας αναθεώρησης προτεραιότητας. Όσον αφορά τη φαρμακευτική αγωγή, το Onureg μπορεί να συνεχιστεί μέχρι να εξελιχθεί η ασθένεια ή να εμφανιστεί μη αποδεκτή τοξικότητα. Λόγω των σημαντικών διαφορών στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους, το Onureg δεν πρέπει να αντικαθιστά την ενδοφλέβια ή υποδόρια αζασιτιδίνη.

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Onureg είναι cc-486 (αζασιτιδίνη), το οποίο είναι ένας από του στόματος υπομεθυλιωτικός παράγοντας που μπορεί να συνδεθεί με το DNA και το RNA, επιτρέποντας τη συνεχή επιγενετική ρύθμιση λόγω της παρατεταμένης έκθεσης. Επί του παρόντος, το φάρμακο αναπτύσσεται ως επιγενετικός τροποποιητής για τη θεραπεία διαφόρων αιματολογικών όγκων. Ο κύριος μηχανισμός της δράσης του φαρμάκου πιστεύεται ότι είναι η υπομεθυλίωση του DNA και η άμεση κυτταροτοξικότητα στα ανώμαλα αιμοποιητικά κύτταρα του μυελού των οστών. Η υπομεθυλίωση μπορεί να αποκαταστήσει τη φυσιολογική λειτουργία των γονιδίων που είναι απαραίτητα για τη διαφοροποίηση και τον πολλαπλασιασμό.

Χημική δομή ονορεγδίνης

Η AML είναι ο πιο κοινός τύπος οξείας λευχαιμίας. Η AML ξεκινά από το μυελό των οστών, αλλά εισέρχεται γρήγορα στην κυκλοφορία του αίματος. Σε αντίθεση με την φυσιολογική ανάπτυξη των αιμοσφαιρίων, στην AML, η ταχεία συσσώρευση μη φυσιολογικών λευκών αιμοσφαιρίων στον μυελό των οστών μπορεί να επηρεάσει την παραγωγή φυσιολογικών αιμοσφαιρίων, με αποτέλεσμα τη μείωση των υγιών λευκών αιμοσφαιρίων, των ερυθρών αιμοσφαιρίων και των αιμοπεταλίων. Η AML είναι μια πολύπλοκη και ποικιλόμορφη ασθένεια, η οποία σχετίζεται με μια ποικιλία γονιδιακών μεταλλάξεων. Εάν αφεθεί χωρίς θεραπεία, η κατάσταση συνήθως επιδεινώνεται γρήγορα.

Οι νεοδιαγνωσθέντες ενήλικες ασθενείς με AML μπορούν συνήθως να επιτύχουν πλήρη ύφεση μέσω χημειοθεραπείας επαγωγής, αλλά πολλοί ασθενείς θα υποτροπιάσουν και θα παρουσιάσουν κακά αποτελέσματα. Οι ασθενείς σε ύφεση χρειάζονται επειγόντως ένα σχέδιο θεραπείας που μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο υποτροπής και να παρατείνει τη συνολική επιβίωση.

Οι θετικές γνώμες της CHMP βασίζονται στα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της βασικής μελέτης Φάσης ΙΙΙ QUAZAR AML- 001. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς με AML που είχαν επιτύχει την πρώτη πλήρη ύφεση (CR ή CRi) μετά από εντατική επαγωγή χημειοθεραπείας και δεν ήταν κατάλληλοι για ASCT κατά τη στιγμή του ελέγχου. Αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Onureg ως θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, το Onureg βελτίωσε σημαντικά τη συνολική επιβίωση (OS, πρωτεύον καταληκτικό σημείο) κατά σχεδόν 10 μήνες στη θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής (διάμεσο OS: 24, 7 μήνες έναντι 14, 8 μηνών, p=0, 0, 0009), Η επιβίωση χωρίς υποτροπή (RFS, βασικό δευτερεύον τελικό σημείο) αυξήθηκε σημαντικά κατά περισσότερο από το διπλάσιο (διάμεσο PFS: 10, 2 μήνες έναντι 4, 8 μήνες, p=0, 0001) , και τα αποτελέσματα ήταν στατιστικά και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις.

Ο Noah Berkowitz, MD, ανώτερος αντιπρόεδρος της αιματολογικής ανάπτυξης στο Bristol-Myers Squibb δήλωσε: «Η Ευρώπη χρειάζεται επειγόντως επιλογές θεραπείας συντήρησης που επεκτείνουν τη συνολική επιβίωση ασθενών με οξεία μυελογενή λευχαιμία, ειδικά από του στόματος σχήματα που μπορούν να ληφθούν στο σπίτι. Αν και πολλές οξείες μυελοειδείς λευχαιμίας Οι ασθενείς λαμβάνουν ύφεση μέσω θεραπείας επαγωγής, αλλά η διάρκεια της ύφεσης της θεραπείας μπορεί να είναι σύντομη και ο κίνδυνος υποτροπής εξακολουθεί να είναι υψηλός, ειδικά για ασθενείς που δεν είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση βλαστοκυττάρων. Προσβλέπουμε στην απόφαση της Ευρωπαϊκής Επιτροπής και δεσμευόμαστε να παρέχουμε καινοτόμες θεραπείες, στη βάση της βελτίωσης της μακροπρόθεσμης πρόγνωσης των ασθενών, το Onureg παρέχεται σε κατάλληλους ασθενείς.»

Το QUAZAR AML- 001 είναι μια διεθνής, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης ΙΙΙ. Οι εγγεγραμμένοι ασθενείς ήταν ηλικίας ≥55 ετών, de novo ή δευτερογενούς οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας, μέτριας ή υψηλού κινδύνου κυτταρογενετικής, πρώτη πλήρης ύφεση (CR) ή πλήρης ύφεση με ατελή αποκατάσταση αίματος (CRi) μετά από εντατική επαγωγή χημειοθεραπείας. Ανάλογα με την επιλογή του ερευνητή, ο ασθενής έλαβε εντατική επαγωγική χημειοθεραπεία, με ή χωρίς χημειοθεραπεία σταθεροποίησης, και θεωρήθηκε ότι δεν ήταν υποψήφιος για μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστοκυττάρων (HSCT) πριν από την έναρξη της μελέτης.

Μετά από εντατική επαγωγική χημειοθεραπεία, το 81% των ασθενών πέτυχαν CR και το 19% των ασθενών πέτυχαν CRi. Το 80% των ασθενών έλαβαν τουλάχιστον έναν κύκλο θεραπείας σταθεροποίησης πριν συμμετάσχουν στη μελέτη. 472 ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες σε αναλογία 1: 1 και έλαβαν: Θεραπεία onureg 300 mg (n=238), θεραπεία με εικονικό φάρμακο (n=234), μία φορά την ημέρα, κάθε κύκλος θεραπείας για 14 ημέρες, κάθε 28 ημέρες είναι ένας κύκλος. Στη μελέτη, οι ασθενείς συνεχίζουν να λαμβάνουν θεραπεία μέχρι την απαράδεκτη τοξικότητα ή την εξέλιξη της νόσου.

Με διάμεση παρακολούθηση 41, 2 μηνών, η ομάδα θεραπείας με Onureg παρουσίασε σημαντική βελτίωση στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο της OS σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το διάμεσο OS από το χρονικό σημείο τυχαιοποίησης στην ομάδα θεραπείας onureg ήταν 24, 7 μήνες, ενώ στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν 14, 8 μήνες (p=0, 0009. HR=0,69 [95%CI: 0,55, 0,86]). Όσον αφορά το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο RFS, το διάμεσο RFS ήταν 10, 2 μήνες στην ομάδα θεραπείας του Onureg και 4, 8 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (p=0, 0001· HR=0,65 [95%CI: 0,52, 0,81]). Ανεξάρτητα από την κατηγορία κυτταρογενετικού κινδύνου, την προηγούμενη κατάσταση ενοποίησης ή την κατάσταση CR/ CRi κατά τη στιγμή της εγγραφής, το OS και το RFS στην ομάδα θεραπείας onureg βελτιώθηκαν σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, η ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία (HRQoL) στην ομάδα θεραπείας onureg παρέμεινε αμετάβλητη από την αρχική τιμή.

Η διάμεση πορεία θεραπείας του Onureg είναι 12 κύκλοι (1-80) και το εικονικό φάρμακο είναι 6 κύκλοι (1-73). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (AEs) σε όλες τις βαθμίδες του Onureg και του εικονικού φαρμάκου ήταν ναυτία (65% έναντι 24%), έμετος (60% έναντι 10%), διάρροια (50% έναντι 22%). Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της CC- 486 και του εικονικού φαρμάκου βαθμού 3- 4 ήταν η ουδετεροπενία (41% έναντι 24%), η θρομβοπενία (23% έναντι 22%), και η αναιμία (14% έναντι 13%). Το 34% και το 25% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με Onureg και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου είχαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, κυρίως λοιμώξεις, οι οποίες εμφανίστηκαν στο 17% και 8% των ασθενών στις δύο ομάδες αντίστοιχα. Το 13% και το 4% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας onureg και στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου διέκοψαν τη θεραπεία λόγω των ΑΕ.