Αναστολέας Lupkynis: Ανεξάρτητα από τον τύπο της βιοψίας, βελτιώνει την νεφρική ύφεση!

Η Aurinia Pharma είναι μια βιοφαρμακευτική εταιρεία αφιερωμένη στην ανάπτυξη καινοτόμων θεραπειών για νεφρική νόσο και αυτοάνοσες ασθένειες. Πρόσφατα, η εταιρεία ανακοίνωσε στο Εθνικό Ίδρυμα Νεφρών (NKF) 2021 την εαρινή κλινική συνάντηση των πρόσθετων δεδομένων αποτελεσματικότητας του στοματικού φαρμάκου Lupkynis (φωνλοσπορίνη) για τη θεραπεία της νεφρίτιδας του λύκου (LN) σε δύο βασικές κλινικές δοκιμές, AURA-LV και AURORA 1 . Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι ανεξάρτητα από την εξέλιξη της νόσου κατά τη στιγμή της διάγνωσης, ο Λούπυνης έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει την νεφρική ύφεση. Σε σύγκριση με τη θεραπεία με μυκοφαινολάτη μοφετίλη (MMF) και με χαμηλή δόση από του στόματος κορτικοστεροειδή, το Lupkynis σε συνδυασμό με τη θεραπεία με MMF και από του στόματος χαμηλής δόσης κορτικοστεροειδή παρήγαγε ένα θεραπευτικό όφελος στην υποομάδα της βιοψίας.

Η νεφρίτιδα του Λύκου (LN) είναι μια από τις πιο σοβαρές και συχνές επιπλοκές του αυτοάνοσου συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (SLE). Μπορεί να προκαλέσει μη αναστρέψιμη νεφρική βλάβη και να αυξήσει σημαντικά τον κίνδυνο νεφρικής ανεπάρκειας, καρδιακών επεισοδίων και θανάτου. Τα MMF και τα από του στόματος κορτικοστεροειδή χαμηλής δόσης θεωρούνται το πρότυπο φροντίδας (SoC) για τη θεραπεία του LN. Τον Ιανουάριο του 2021, ο Lupkynis εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ και έγινε η πρώτη στοματική θεραπεία για τη θεραπεία του LN. Οι ενδείξεις φαρμάκου είναι: σε συνδυασμό με ένα βασικό ανοσοκατασταλτικό πρόγραμμα θεραπείας για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ενεργό LN.

Ο ομιλητής του συνεδρίου, ιδρυτής και διευθυντής του Lupus Center στο Πανεπιστήμιο Columbia University Irvine Medical και διευθυντής κλινικών δοκιμών για τους ρευματισμούς, Anca D. Askanase, MD, δήλωσε:&«Οι ασθενείς με LN μερικές φορές καθυστερούν τη διάγνωση και συχνά ατελή ανταπόκριση στη θεραπεία, η οποία αυξάνει τη βλάβη των νεφρών. Και η πιθανότητα επιπλοκών από άλλες ασθένειες. Αυτά τα δεδομένα υποστηρίζουν το δυναμικό του Lupkynis ως ένα σημαντικό εργαλείο για τον έλεγχο του LN, ανεξάρτητα από την ταξινόμηση των ασθενειών."

Τα δεδομένα από 532 ασθενείς από τη μελέτη AURA-LV και τη μελέτη AURORA 1 ενσωματώθηκαν στην ολοκληρωμένη ανάλυση νεφρικής ανταπόκρισης (CRR) μετά την hoc της ταξινόμησης βιοψίας LN. Η μελέτη AURA-LV και η μελέτη AURORA 1 είναι παρόμοια στον σχεδιασμό και στον πληθυσμό των ασθενών. Τα δεδομένα των δύο μελετών προέρχονται από ασθενείς που έλαβαν τη συνιστώμενη δόση 23,7 mg Lupkynis δύο φορές την ημέρα (AURA-LV n=89, AURORA 1 n=179) ή αντίστοιχο εικονικό φάρμακο (AURA-LV n=88, AURORA 1 n=178), χρησιμοποιείται για συνοπτική ανάλυση. Η νεφρίτιδα του Λύκου (LN) μπορεί να χωριστεί σε έξι τύπους ανάλογα με τις παθολογικές της αλλαγές: από τον τύπο Ι στον τύπο VI και την πρόγνωση από το καλό στο φτωχό.

Η συγκεντρωτική ανάλυση έδειξε ότι οι λόγοι αποδόσεων (OR) της ομάδας Lupkynis και της ομάδας εικονικού φαρμάκου σε όρους CRR ήταν: 4,26 για ασθενείς καθαρού τύπου III (p=0,0054), 2,59 για ασθενείς καθαρού τύπου IV (p=0,0005) και ασθενείς με καθαρό τύπο V Ήταν 1,5 (p=0,4090), 2,68 (p=0,0166) για ασθενείς με μικτό τύπο III / IV και V. Μια τιμή 1 ή μεγαλύτερη δείχνει ότι το Lupkynis είναι καλύτερο από το εικονικό φάρμακο. Ο καθαρός τύπος V είναι ο λιγότερο συνηθισμένος, με 75 ασθενείς σε 2 μελέτες. Ο σκοπός αυτών των δύο κλινικών δοκιμών δεν είναι να ανιχνεύσει σημαντικές διαφορές μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας μέσω ταξινόμησης βιοψίας.

Το LN είναι σοβαρή φλεγμονή των νεφρών που προκαλείται από SLE, η οποία αντιπροσωπεύει τη σοβαρή πρόοδο του SLE. Εάν δεν ελεγχθεί αποτελεσματικά, μπορεί να προκαλέσει μόνιμη και μη αναστρέψιμη βλάβη ιστού στο νεφρό, οδηγώντας σε νεφρική νόσο τελικού σταδίου (ESRD), η οποία είναι απειλητική για τη ζωή.

Τον Δεκέμβριο του 2020, το φάρμακο αντισώματος GlaxoSmithKline Benlysta (belimumab) εγκρίθηκε από το US FDA και έγινε το πρώτο φάρμακο που αντιμετώπισε το LN. Αυτό το φάρμακο είναι κατάλληλο για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ενεργό LN που λαμβάνουν τυπική θεραπεία. Το Benlysta εγκρίθηκε για εμπορία το 2011 και είναι το πρώτο νέο φάρμακο που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου (SLE) τα τελευταία 50 χρόνια. Στην Κίνα, το Benlysta (Benlysta, belimumab για ένεση) εγκρίθηκε τον Ιούλιο του 2019. Ως ο πρώτος βιολογικός παράγοντας&# 39 που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του SLE, η Britton έχει εγκριθεί στην Κίνα για να συνδυαστεί με συμβατική θεραπεία, η οποία είναι κατάλληλο για ενεργούς και θετικούς σε αυτοαντισώματα ενήλικες ασθενείς με ΣΕΛ οι οποίοι εξακολουθούν να έχουν υψηλή δραστηριότητα νόσου βάσει συμβατικής θεραπείας.

Το Lupkynis είναι το πρώτο από του στόματος φάρμακο που θεραπεύει το LN. Σε μια κεντρική κλινική δοκιμή, οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με Lupkynis σε συνδυασμό με τη θεραπεία με τυπική φροντίδα (SoC) έχουν περισσότερες από δύο φορές περισσότερες πιθανότητες να επιτύχουν νεφρική ύφεση από τους ασθενείς που λαμβάνουν τυπική θεραπεία SoC και ο ρυθμός μείωσης της αναλογίας πρωτεΐνης-κρεατινίνης ούρων (UPCR) είναι ποσοστό που είναι υψηλότερο από αυτό των ασθενών που λαμβάνουν τυπική θεραπεία SoC. Το SoC αντιμετωπίζει ασθενείς δύο φορές. Το UPCR είναι μια τυπική μέθοδος μέτρησης που χρησιμοποιείται για την παρακολούθηση των επιπέδων πρωτεΐνης στα νεφρά. Η έγκαιρη επέμβαση και η νεφρική ύφεση σχετίζονται με καλύτερα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα και πρόληψη μη αναστρέψιμης νεφρικής βλάβης. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Lupkynis παρουσίασαν βελτιωμένα ποσοστά απόκρισης σε όλες τις παραμέτρους της κατηγορίας ανοσοποιητικής δραστηριότητας LN που μελετήθηκε.

δομή φωνοσπορίνης (πηγή εικόνας: Aurinia)

Η φωνλοσπορίνη είναι ένας νέος και δυνητικά καλύτερος στην κατηγορία αναστολέας καλσινευρίνης (ΚΝΙ) με κλινικά δεδομένα περισσότερων από 2600 ασθενών σε πολλαπλές ενδείξεις. Η φωνλοσπορίνη είναι ένα ανοσοκατασταλτικό με συνεργιστικό και διπλό μηχανισμό δράσης. η φωνλοσπορίνη σταθεροποιεί τα νεφρικά ποδοκύτταρα αναστέλλοντας την καλσινευρίνη (CN), εμποδίζοντας την έκφραση της IL-2 και την ανοσοαπόκριση που προκαλείται από τα Τ κύτταρα. Σε σύγκριση με το παραδοσιακό CNI, η φωνλοσπορίνη έχει μια πιο προβλέψιμη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική σχέση (μπορεί να μην απαιτείται παρακολούθηση θεραπευτικού φαρμάκου), αυξημένη ισχύς (σε σύγκριση με την κυκλοσπορίνη α) και βελτιωμένο μεταβολικό προφίλ.

Δομικά, η φωνλοσπορίνη είναι ένα ανάλογο της κυκλοσπορίνης Α (κυκλοσπορίνη Α) με μια επιπλέον επέκταση άνθρακα μονής αλυσίδας με διπλό δεσμό (ene bond) στην αλυσίδα ενός άνθρακα. Η φωνλοσπορίνη συνδέεται με την κυκλοφιλίνη Α (κυκλοφιλίνη Α) για να σχηματίσει ένα σύμπλοκο ετεροδιμερούς, το οποίο στη συνέχεια δεσμεύει και αναστέλλει την καλσινευρίνη για να ασκήσει ανοσοκατασταλτική δράση. Η συγγένεια δέσμευσης της βλοσπορίνης και της κυκλοσπορίνης Α με την ανθρώπινη πρωτεΐνη κυκλοφιλίνης είναι ισοδύναμη, αλλά η αιθυλενική πλευρική αλυσίδα της βλοσπορίνης μπορεί να προκαλέσει δομικές αλλαγές της καλσινευρίνης όταν δεσμευτεί, κάτι που μπορεί να οδηγήσει σε Ενισχυμένη ανοσοκατασταλτική δράση.

Εκτός από τη νεφρίτιδα του λύκου (LN), η Aurinia αναπτύσσει επίσης οφθαλμικές σταγόνες φωνοσπορίνης (VOS) για τη θεραπεία της ξηροφθαλμίας (DES). Επί του παρόντος, υπάρχουν 3 συνταγογραφούμενα φάρμακα εγκεκριμένα από την FDA για τη θεραπεία του DES, 2 εκ των οποίων είναι CNI. Το VOS έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει τη θεραπεία του DES μειώνοντας τον χρόνο για την επίτευξη αντικειμενικής και υποκειμενικής ανακούφισης των συμπτωμάτων και σημείων DES.