Ο έλεγχος χαμηλής απόδοσης βρίσκει υποψήφιους ναρκωτικούς κατά της ελονοσίας

Αυτό το τεύχος του" Science Translational Medicine" δημοσίευσε ένα έργο που η Sanofi συνεργάστηκε με επιστήμονες από πολλά πανεπιστήμια για να ανακαλύψουν νέους υποψήφιους για την ανθελονοσία. Διαφορετικό από τον κύριο έλεγχο υψηλής απόδοσης εκατομμυρίων ενώσεων, ο συγγραφέας επέλεξε 350 ενώσεις από τις κλινικές ενώσεις της Sanofi, συν 450 ενώσεις που έχουν ορισμένη δραστηριότητα έναντι άλλων ειδών ομόλογων πρωτεϊνών διαφόρων πρωτεϊνών Plasmodium. Φιλτράρετε τη βιβλιοθήκη. Ο έλεγχος αυτών των 800 ενώσεων με δοκιμή ενός κυττάρου αποδίδει 6 σειρές 120 ενώσεων σπόρων με δραστικότητα καλύτερη από 1uM, με ποσοστό επιτυχίας 15%, το οποίο είναι πολύ υψηλότερο από το ποσοστό επιτυχίας διαλογής υψηλής απόδοσης ~ 0,5%. Ο συγγραφέας ανέφερε λεπτομερώς τη βελτιστοποίηση μιας από τις σειρές και μια απλή χημική τροποποίηση κατέληξε σε έναν υποψήφιο ενεργού φαρμάκου nM MMV688533. Αυτή η ένωση δεν έχει μόνο ένα ευρύ φάσμα κατά της ελονοσίας και μια γρήγορη έναρξη, αλλά έχει επίσης μια μακροχρόνια επίδραση. Μπορεί να θεραπεύσει τη μόλυνση μία φορά από το στόμα σε ένα εξανθρωπισμένο μοντέλο ποντικιού, αλλά η αντοχή στα φάρμακα είναι πιο αργή. Αυτή η ένωση έχει ήδη ξεκινήσει κλινικές δοκιμές φάσης Ι στην Αυστραλία.

Ανάλυση πηγής φαρμάκου

Το νέο στέμμα του περασμένου έτους' ενημέρωσε τον κόσμο για τη σοβαρότητα των μολυσματικών ασθενειών. Φυσικά, οι μολυσματικές ασθένειες ήταν οι κύριες ασθένειες που απειλούσαν την ανθρώπινη υγεία από την αρχαιότητα και η σύγχρονη φαρμακοβιομηχανία προήλθε από αντι-μολυσματικά φάρμακα. Αν και οι μολυσματικές ασθένειες στις ανεπτυγμένες χώρες είναι βασικά υπό έλεγχο, ένας μεγάλος αριθμός ανθρώπων στον κόσμο εξακολουθεί να απειλείται από διάφορες μολυσματικές ασθένειες. Τέτοιες λεγόμενες παραμελημένες ασθένειες (διαφορετικές από τις σπάνιες ασθένειες επειδή είναι πολύ συχνές αλλά δεν μελετώνται από φαρμακευτικές εταιρείες) είναι τα κύρια προβλήματα υγείας στις φτωχές χώρες. Υπολογίζεται ότι το 2019, υπήρχαν 2,29 εκατομμύρια λοιμώξεις από ελονοσία και 400.000 θάνατοι παγκοσμίως. Πριν από περίπου 10 χρόνια, η φαρμακοβιομηχανία ξεκίνησε από κοινού ένα πρόγραμμα ανάπτυξης φαρμάκων για τροπικές παραμελημένες ασθένειες. Πολλοί συνταξιούχοι επιστήμονες από τη βιομηχανία συνέβαλαν στη σπατάλη τους ως εθελοντές. Οι μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες παρέχουν επίσης κάποια υποστήριξη, όπως η παροχή ενώσεων διαλογής και η πραγματοποίηση ορισμένων κοινών δοκιμών (όπως η σταθερότητα).

Η νέα ανακάλυψη φαρμάκων ξεκινά συνήθως με διαλογή υψηλής απόδοσης, αλλά εάν δεν υπάρχει κατάλληλο μοριακό πλαίσιο στη βιβλιοθήκη διαλογής, η αύξηση του αριθμού των ενώσεων δεν θα αυξήσει την πιθανότητα εύρεσης μολύβδου. Η στρατηγική προβολής αυτού του έργου είναι σχετικά έξυπνη, φυσικά, είναι επίσης πιθανό ότι η Sanofi δεν θα λάβει ως κύρια εργασία της τα αντιμαλακτικά φάρμακα, οπότε ο συγγραφέας αναγκάστηκε να υιοθετήσει αυτή τη στρατηγική. Η διαδικασία της ζωής είναι πολύ περίπλοκη και είναι ένα ακατανόητο θαύμα που μπορεί να λειτουργήσει ένα σύστημα. Η υψηλότερη ζωή είναι το καλύτερο για μένα της χαμηλότερης ζωής. Πολλές πρωτεΐνες έχουν παρόμοιες λειτουργίες. Επομένως, οι ενώσεις που είναι ενεργές σε ανθρώπινες πρωτεΐνες είναι πιο πιθανό να είναι ενεργές σε πρωτεΐνες ελονοσίας, αρκεί αυτές οι πρωτεΐνες να μην είναι μοναδικές για το ανθρώπινο σώμα. Από τις 800 ενώσεις με υψηλό ποσοστό χτυπήματος μπορούν να βρεθούν 120 πολύ δραστικές ενώσεις. Αυτό μου θυμίζει έναν διάσημο κλέφτη Jiang Yang που ρωτήθηκε γιατί έκλεψε την τράπεζα. Είπε ότι ήταν ένα μέρος για να εξοικονομήσετε χρήματα.

Το άλλο μισό των ενώσεων προέρχεται από ενώσεις υψηλής ποιότητας που έχουν εισέλθει στην κλινική. Αν και ο θεραπευτικός στόχος αυτών των ενώσεων δεν είναι απαραίτητα το Plasmodium, είναι όλες ενώσεις υψηλής βελτιστοποίησης. Εκτός από την εξαιρετικά υψηλή δραστηριότητα στον στόχο-στόχο, πολλές ιδιότητες του φαρμακευτικού προϊόντος όπως η χημική σταθερότητα, η μεταβολική σταθερότητα, η κατανομή, η δραστηριότητα εκτός στόχου και άλλες ιδιότητες έχουν βελτιστοποιηθεί συστηματικά. Το λεγόμενο", κοντά στο κόκκινο". και", κοντά στο μελάνι", είναι μαύρα, έτσι ώστε μόλις μια ένωση χτυπήσει τον στόχο διαλογής σας, είναι πολύ λιγότερο δύσκολο να βελτιστοποιηθεί ως φάρμακο από μια τυχαία ένωση. Η ποιότητα του προβάδισματος είναι η ίδια με τη θέση στο γήπεδο ενός ποδοσφαιρικού αγώνα, η οποία είναι κρίσιμη για την επιτυχία. Η απώλεια της μπάλας στο πίσω γήπεδο δεν είναι συνήθως πολύ νευρική, αλλά αν η μπάλα χαθεί στην περιοχή του πέναλτι επειδή οι πιθανότητες να σκοράρει ο αντίπαλος', είναι συνήθως τεχνικό σφάλμα ο τερματισμός του αντιπάλου [GG ] #39; s επίθεση. Η βελτιστοποίηση μολύβδου είναι μια αρχή. Εάν ο μόλυβδος είναι μια τυχαία ένωση, οποιαδήποτε ταπεινή ιδιότητα μπορεί να διαγράψει το 99,9% των νέων ενώσεών σας.

Ο μοριακός μηχανισμός του MMV688533 δεν είναι ακόμη σαφής, το οποίο μπορεί να είναι ένα σημαντικό ελάττωμα. Από τη σκοπιά της μοριακής δομής, το 2-πυριδυλαμίδιο, το οποίο εξελίχθηκε από την ομάδα πυριδίνης, είναι ένα λογικό ισοσταρέ, αλλά μπορεί επίσης να είναι μια σύνθετη ομάδα μετάλλων, η οποία μπορεί να προκαλέσει κάποιο πρόβλημα στο ανθρώπινο σώμα. Παρόλο που η ομάδα αλκυνυλίου από το διαζώνιο είναι πιο σταθερή από το διαζώνιο, είναι επίσης ένα μεταβολικό καυτό σημείο. Η ομάδα κετόνης που σχηματίζεται μετά από οξείδωση μπορεί επίσης να είναι τοξική. Ευτυχώς, αυτό το φάρμακο δεν απαιτεί μακροχρόνια χορήγηση, επομένως οι απαιτήσεις ασφάλειας είναι χαμηλές. Η ελονοσία είναι μια σοβαρή ασθένεια, αλλά δυστυχώς είναι επίσης μια παραμελημένη ασθένεια. Αυτοί οι επιστήμονες αξίζουν επαίνους για την ανακάλυψη αυτού του υποψήφιου φαρμάκου με χαμηλό κόστος και υψηλή δημιουργικότητα, και αξίζει επίσης να μάθουμε από άλλες φαρμακευτικές εταιρείες. Παρόλο που η MGM έχει κάνει πολλές κλασικές υπερπαραγωγές, η Blumhouse, η οποία χρησιμοποιεί επιχειρηματικό μοντέλο χαμηλού κόστους, έχει επίσης δημιουργήσει αρκετές ταινίες με επιρροή τα τελευταία 10 χρόνια." Οι άνθρωποι έχουν απεριόριστη δημιουργικότητα," και οι επιστήμονες είναι επίσης κοντά.