Novartis STAMP Inhibitor Asciminib Phase III Efficacy Beats Pfizer Bosulif (bosutinib)!

Η Novartis ανακοίνωσε πρόσφατα τα λεπτομερή αποτελέσματα της μελέτης Φάσης III ASCEMBL του στοχευμένου αντικαρκινικού φαρμάκου ασσιμιμπίμπης (ABL001) στην 62η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Εταιρείας Αιματολογίας (ASH). Η μελέτη διεξήχθη σε ασθενείς με χρόνια μυελογενή λευχαιμία θετική στο χρωμόσωμα της Φιλαδέλφειας (Ph + CML-CP) που είναι ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε τουλάχιστον δύο αναστολείς της κινάσης τυροσίνης (ΤΚΙ). Τα δεδομένα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο: την 24η εβδομάδα θεραπείας, σε σύγκριση με την ομάδα θεραπείας Bosulif (bosutinib), ο κύριος ρυθμός μοριακής απόκρισης (MMR) στην ομάδα θεραπείας με ασσιμιμπίμπη σχεδόν διπλασιάστηκε (25,5% έναντι 13,2% και οι δύο βραχίονες p=0,029). Με βάση τα ερευνητικά δεδομένα, η Novartis σκοπεύει να υποβάλει μια νέα αίτηση για ναρκωτικά για το asciminib στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση το πρώτο εξάμηνο του 2021.

Αν και έχει σημειωθεί σημαντική πρόοδος στη θεραπεία της CML, πολλοί ασθενείς που λαμβάνουν δύο ή περισσότερες θεραπείες TKI αντιμετωπίζουν δυσανεξία. Για παράδειγμα, σε μια ερευνητική ανάλυση ασθενών που απέτυχαν σε δύο θεραπείες TKI, βρέθηκε ότι έως και το 55% των ασθενών ήταν δυσανεκτικοί στη θεραπεία. Επιπλέον, το ποσοστό αντοχής στο φάρμακο εξακολουθεί να είναι υψηλό σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία στο μεταγενέστερο στάδιο. στη θεραπεία δεύτερης γραμμής, τουλάχιστον το 60% των ασθενών δεν μπορεί να επιτύχει MMR και το 56% των ασθενών δεν επιτυγχάνουν πλήρη κυτταρογενετική απόκριση (CCyR) εντός 2 ετών από την παρακολούθηση. Δεδομένου ότι απομένουν λίγες επιλογές θεραπείας και προς το παρόν δεν έχει καθοριστεί πρότυπο θεραπείας τρίτης γραμμής σύμφωνα με τις οδηγίες θεραπείας, οι ασθενείς που είναι ανθεκτικοί ή δυσανεκτικοί σε δύο ή περισσότερα TKI διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εξέλιξης.

Το Asciminib είναι ένας αναστολέας STAMP, στον οποίο είχε προηγουμένως χορηγηθεί το Fast Track Status (FTD) από το US FDA. Το φάρμακο είναι ένα φάρμακο που στοχεύει συγκεκριμένα τη μυριστοϋλλική τσέπη (STAMP) της πρωτεΐνης BCR-ABL1, η οποία κλειδώνει το BCR-ABL1 σε μια ανενεργή διαμόρφωση. Τα ανταγωνιστικά φάρμακα που κυκλοφορούν επί του παρόντος στην αγορά συνδυάζονται με τη θέση σύνδεσης ATP της πρωτεΐνης BCR-ABL1. Το Asciminib ενεργεί ενεργώντας σε ένα άλλο μέρος της κινάσης, στην τσέπη ABL myristoyl.

Ως αναστολέας STAMP, η ασσιμιμπίμπη μπορεί να ξεπεράσει μεταλλάξεις στη θέση σύνδεσης ΑΤΡ του BCR-ABL1, η οποία μπορεί να βοηθήσει στην επίλυση της αντίστασης ΤΚΙ στη μεταγενέστερη θεραπεία της CML και μπορεί να λύσει τη δραστηριότητα εκτός στόχου, βελτιώνοντας έτσι την πρόγνωση των ασθενών. Επί του παρόντος, η Novartis διεξάγει μια σειρά κλινικών δοκιμών για την αξιολόγηση της ασσιμιμπίμπης σε ασθενείς με CML που έχουν λάβει πολλαπλές θεραπείες, καθώς και άλλα TKI για τη θεραπεία νεοδιαγνωσμένων ασθενών με CML.

Ο Δρ. Michael J. Mauro, Διευθυντής του Προγράμματος Μυελοπολλαπλασιαστικού Όγκου στο Κέντρο Καρκίνου Memorial Sloan-Kettering και καθηγητής της Ιατρικής Σχολής Weill Cornell, δήλωσε:&«Αυτά τα σημαντικά συγκριτικά δεδομένα είναι εντυπωσιακά και ενισχύουν το asciminib' ικανότητα αντιμετώπισης χρόνιων παθήσεων. Η CML μπορεί να διαδραματίσει βασικό ρόλο στις προκλήσεις θεραπείας που αντιμετωπίζει η καθυστερημένη θεραπεία της CML. Παρόλο που η εμφάνιση και επέκταση της θεραπείας με ΤΚΙ έχει φέρει τεράστια πρόοδο σε ασθενείς με ΧΜΛ τις τελευταίες δεκαετίες, πολλοί από τους ασθενείς με προχωρημένη θεραπεία εξακολουθούν να αντιμετωπίζουν ανεπάρκεια Ανεπάρκεια, εξέλιξη της νόσου και αφόρητες παρενέργειες."

Ο Τζον Τσάι, Επικεφαλής της Παγκόσμιας Ανάπτυξης Φαρμάκων και Διευθύνων Σύμβουλος της Novartis Pharmaceuticals, δήλωσε: «Για πολλά χρόνια, η Novartis βρίσκεται στην πρώτη γραμμή της έρευνας CML και έχει αλλάξει σημαντικά την πρόγνωση των ασθενών. Είμαστε πολύ περήφανοι που μπορούμε να ανταποκριθούμε σε όσους δεν ανταποκρίνονται επαρκώς σε τρέχοντα διαθέσιμα TKI. Ή οι ανεκτικοί ασθενείς έχουν αναπτύξει ένα δυνητικά μεταμορφωτικό φάρμακο: έναν νέο τύπο αναστολέα STAMP. Υπάρχουν σημαντικές ανεκπλήρωτες ιατρικές ανάγκες στην ιδιοσυγκρασία μετά την CML. Με βάση αυτά τα αποτελέσματα, πιστεύουμε ότι η ασσιμιμπίμ έχει τη δυνατότητα να γίνει ασθενής Μια σημαντική νέα επιλογή. Ανυπομονούμε να μοιραστούμε δεδομένα με ρυθμιστές και να υποβάλουμε δεδομένα σε παγκόσμιο επίπεδο."

Χημική δομή Asciminib (πηγή εικόνας: medchemexpress.cn)

Τα τελευταία χρόνια, η θεραπεία της CML έχει σημειώσει πρόοδο. Κατά τη θεραπεία ασθενών με CM {Ph {0}}, οι κλινικοί γιατροί μπορούν να επιλέξουν ανάμεσα σε μερικά TKI, συμπεριλαμβανομένων των Novartis 'Gleevec (imatinib) και Tasigna (nilotinib). Οι περισσότεροι ασθενείς που λαμβάνουν φαρμακευτική αγωγή είναι ακόμη ζωντανοί μετά από 10 χρόνια, αλλά εξακολουθούν να διατρέχουν κίνδυνο εξέλιξης της νόσου.

Αν και οι ασθενείς που είναι ανθεκτικοί στην αρχική θεραπεία μπορούν να στραφούν σε άλλο TKI (δηλαδή, διαδοχική θεραπεία TKI), πολλές εγκεκριμένες θεραπείες στοχεύουν στην ίδια θέση σύνδεσης ATP στην κινάση ABL1. Η ομοιότητα μεταξύ αυτών των θεραπειών σημαίνει ότι οι μεταλλάξεις σε μια περιοχή της κινάσης μπορούν να κάνουν πολλά φάρμακα αναποτελεσματικά. Με άλλα λόγια, η διαδοχική θεραπεία ΤΚΙ μπορεί να σχετίζεται με αυξημένη αντοχή και δυσανεξία στο φάρμακο.

Στη μελέτη ASCEMBL, 233 ασθενείς ανατέθηκαν τυχαία να λαμβάνουν ασσιμιμπίμπη (40 mg δύο φορές την ημέρα, n=157) ή Bosulif (500 mg μία φορά την ημέρα, n=76). Τα δεδομένα έδειξαν ότι κατά την 24η εβδομάδα θεραπείας, η ομάδα ασκιμιμπίμπης είχε υψηλότερο πλήρες ποσοστό κυτταρογενετικής απόκρισης από την ομάδα Bosulif (CCyR: 40,8% έναντι 24,2%) και υψηλότερο ποσοστό βαθιάς μοριακής απόκρισης (DMR): 10,8% στην ομάδα asciminib 8,9% των ασθενών πέτυχαν MR4 και MR4,5, σε σύγκριση με 5,3% και 1,3% στην ομάδα Bosulif.

Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών βαθμού 3 (ΑΕ) στην ομάδα ασκιμιμπίμπης και στην ομάδα Bosulif ήταν 50,6% και 60,5%, αντίστοιχα. Στην ομάδα ασκιμιμπίμπης, το ποσοστό των ασθενών που διέκοψαν τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 5,8%, σε σύγκριση με το 21,1% στην ομάδα Bosulif. Παρομοίως, η συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που απαιτούν διακοπή της δόσης ή / και προσαρμογή της δόσης στην ομάδα ασκιμιμπίμπης ήταν χαμηλότερη από τη Bosulif (37,8% έναντι 60,5%). Τη στιγμή της διακοπής των δεδομένων, ένα υψηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα ασκιμιμπίμπης σε σύγκριση με την ομάδα Bosulif εξακολουθούσαν να λαμβάνουν θεραπεία (61,8% έναντι 30,3%).

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού ≥3 (επίπτωση> 10%) στην ομάδα ασκιμιμπίμπης ήταν θρομβοπενία (17,3%) και ουδετεροπενία (14,7%), ενώ η ομάδα Bosulif ήταν αυξημένη αμινοτρανσφεράση αλανίνης (ALT) (14,5%), ουδετεροπενία (11,8%) και διάρροια (10,5%). Δύο ασθενείς (1,3%) στην ομάδα της ασσιμιμπίμπης (ισχαιμικό εγκεφαλικό επεισόδιο και αρτηριακή εμβολή) πέθαναν. στην ομάδα Bosulif, ένας (1,3%) ασθενής (σε σηπτικό σοκ) πέθανε. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (όλοι οι βαθμοί ;20%): θρομβοπενία (28,8%) και ουδετεροπενία (21,8%) στην ομάδα ασκιμιμπίμπης, διάρροια (71,1%) και ναυτία (46,1%) στην ομάδα Bosulif, Elevated ALT (27,6%) %), έμετος (26,3%), δερματικό εξάνθημα (23,7%), αυξημένη ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (21,1%), ουδετεροπενία (21,1%) και θρομβοπενία (18,4%).