Oxbryta (voxelotor) εισέρχεται στην αναθεώρηση στην Ευρωπαϊκή Ένωση και αναφέρεται στις ΗΠΑ!

Η Global Blood Therapeutics (GBT) πρόσφατα, ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (EMA) αποδέχθηκε την αίτηση άδειας κυκλοφορίας της Oxbryta (voxelotor) (ΜΑΑ) και έχει ξεκινήσει μια τυποποιημένη διαδικασία επανεξέτασης. Η ΜΑΑ επιδιώκει από τον EMA να χορηγήσει στο Oxbryta πλήρη έγκριση για τη θεραπεία της αιμολυτικής αναιμίας σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρική νόσο (SCD) ηλικίας 12 ετών και άνω. Προηγουμένως, ο EMA έχει χορηγήσει στον voxelotor τον χαρακτηρισμό φαρμάκων προτεραιότητας (PRIME) και τον χαρακτηρισμό ορφανών φαρμάκων για SCD.

Όσον αφορά τη ρύθμιση των ΗΠΑ, η Oxbryta έλαβε ταχεία έγκριση από τον FDA τον Νοέμβριο του 2019 για τη θεραπεία της αιμολυτικής αναιμίας σε παιδιά και ενήλικες με SCD ≥12 ετών. Oxbryta εγκρίθηκε μέσω του καναλιού αναθεώρησης προτεραιότητας του FDA, και πήρε μόνο περισσότερο από 2 μήνες από την αποδοχή της νέας αίτησης φαρμάκων (NDA) στην τελική έγκριση. Προηγουμένως, η FDA έχει χορηγήσει voxelotor την ρηξικέλευθη ονομασία φαρμάκων (BTD), ταχείας πορείας κατάσταση, ορφανό χαρακτηρισμό φαρμάκων, και σπάνια παιδιατρική ονομασία της νόσου για τη θεραπεία της SCD. Ως προϋπόθεση της ταχείας έγκρισης από το FDA των ΗΠΑ, GBT θα συνεχίσει να ερευνά Oxbryta στη μελέτη HOPE-KIDS 2, η οποία είναι μια επιβεβαιωτική μελέτη μετά την έγκριση που χρησιμοποιεί διακρανιακή ταχύτητα ροής αίματος Doppler (TCD) για την αξιολόγηση της μείωσης του Oxbryta 2- Η ικανότητα των 15χρονων παιδιών να διακινδυνεύουν εγκεφαλικό επεισόδιο.

Το Oxbryta είναι ένα πρώτης τάξεως, άπαξ ημερησίως, από του στόματος φάρμακο και είναι το πρώτο εγκεκριμένο θεραπευτικό φάρμακο που αναστέλλει άμεσα τον δρεπανογόντες πολυμερισμό της αιμοσφαιρίνης. Ο πολυμερισμός της αιμοσφαιρίνης είναι η θεμελιώδης αιτία του δρεπανιού και της καταστροφής των ερυθρών αιμοσφαιρίων SCD. Η δρεπανοδοτική διαδικασία μπορεί να προκαλέσει αιμολυτική αναιμία (η καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων οδηγεί σε μείωση των επιπέδων αιμοσφαιρίνης), απόφραξη τριχοειδών αγγείων και μικρών αιμοφόρων αγγείων, τα οποία εμποδίζουν τη ροή του αίματος και του οξυγόνου σε όλο το σώμα. Η μειωμένη παροχή οξυγόνου στους ιστούς και τα όργανα μπορεί να οδηγήσει σε απειλητικές για τη ζωή επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένου του εγκεφαλικού επεισοδίου και της μη αναστρέψιμης βλάβης οργάνων

Το ενεργό φάρμακο του Oxbryta ονομάζεται voxelotor (πρώην GBT440), το οποίο δρα αυξάνοντας τη συγγένεια της αιμοσφαιρίνης για το οξυγόνο. Δεδομένου ότι η οξυγονωμένη δρεπανοδοκίνητη αιμοσφαιρίνη δεν πολυμερίζεται, το voxelotor μπορεί να εμποδίσει τον πολυμερισμό και την επακόλουθη δρεπανοπάθεια και καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Το Voxelotor μπορεί να βελτιώσει την αιμολυτική αναιμία και τη μεταφορά οξυγόνου και ενδεχομένως να αλλάξει την πορεία της SCD.

Ο Ted W. Love, Πρόεδρος και Διευθύνων Σύμβουλος της GBT, δήλωσε: «Η δρεπανοκυτταρική νόσος (SCD) μπορεί να έχει καταστροφικές επιπτώσεις στη ζωή των ασθενών και των οικογενειών τους, συμπεριλαμβανομένων σοβαρών απειλητικών για τη ζωή επιπλοκών, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε βλάβη των οργάνων και πρόωρο θάνατο. Παρά την τεράστια ζήτηση, επί του παρόντος δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία στην Ευρώπη που να έχει τη δυνατότητα να αλλάξει την πορεία αυτής της νόσου. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με τον EMA για να φέρουμε το πρώτο σχέδιο θεραπείας για τη θεραπεία της αιμολυτικής αναιμίας SCD στην Ευρώπη το συντομότερο δυνατό.

voxelotor μοριακή δομή (πηγή εικόνας: drugapprovalsint.com)

Στην Ευρώπη, η Αίτηση Άδειας Κυκλοφορίας (MAA) της Oxbryta βασίζεται σε δεδομένα από τη μελέτη Hope φάσης 3 και τη μελέτη Hope-KIDS 1 φάσης 2, και οι δύο από τους οποίους εντάχθηκαν ασθενείς σε χώρους κλινικών δοκιμών στην Ευρώπη. Το HOPE- KIDS 1 είναι μια ανοιχτή μελέτη μίας δόσης και πολλαπλών δόσεων που αξιολόγησε την ασφάλεια, την ανεκτικότητα, τη φαρμακοκινητική και τη διερευνητική αποτελεσματικότητα του voxelotor στη θεραπεία παιδιατρικών ασθενών (ηλικίας 4- 17 ετών) με SCD.

Η HOPE είναι μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη Φάσης 3, που διεξήχθη σε 60 ερευνητικά ιδρύματα σε 22 χώρες σε όλο τον κόσμο και αξιολόγησε δύο επίπεδα δόσης voxelotor (1500mg και 900mg, μία φορά την ημέρα χορηγούμενη από το στόμα) και εικονικό φάρμακο Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της θεραπείας της SCD. Συνολικά 274 ασθενείς με SCD ηλικίας 12 ετών και άνω εντάχθηκαν στη μελέτη HOPE. Οι περισσότεροι από τους ασθενείς είχαν δρεπανοκυτταρική αναιμία (ομόζυγο αιμοσφαιρίνη S ή αιμοσφαιρίνη Sβ0- θαλασσαιμία), και περίπου τα δύο τρίτα από αυτούς λάμβαναν υδροξυουρία κατά την έναρξη. Θεραπεία. Στη μελέτη, οι ασθενείς χωρίστηκαν τυχαία σε ομάδες σε αναλογία 1: 1: 1 και έλαβαν 1500mg voxelotor, 900mg voxelotor ή εικονικό φάρμακο μία φορά την ημέρα από το στόμα. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν ανταπόκριση αιμοσφαιρίνης στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία. Η ανταπόκριση στην αιμοσφαιρίνη ορίστηκε ως αύξηση της αιμοσφαιρίνης μεγαλύτερη από 1, 0 g/ L από την αρχική τιμή την εβδομάδα 24.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο κύριο τελικό σημείο: την εβδομάδα 24 της θεραπείας, ο voxelotor αύξησε σημαντικά τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και μείωσε τους βιοδείκτες αιμούλυσης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Αυτά τα αποτελέσματα συνάδουν με την αναστολή του πολυμερισμού HbS, το voxelotor δείχνει τη δυνατότητα βελτίωσης της νόσου. Τα συγκεκριμένα δεδομένα είναι: στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία, το ποσοστό των ασθενών με ανταπόκριση αιμοσφαιρίνης στην ομάδα θεραπείας 1500mg voxelotor (51%, 95CI: 41- 61) ήταν σημαντικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας εικονικού φαρμάκου (7%, 95% CI: 1- 12). Από την έναρξη έως την εβδομάδα 24, ο αριθμός των ασθενών με επιδεινούμενη αναιμία σε κάθε δοσολογικό ομάδα του voxelotor ήταν μικρότερος από αυτόν της ομάδας εικονικού φαρμάκου. Επιπλέον, την εβδομάδα 24, το έμμεσο επίπεδο χολερυθρίνης και το ποσοστό των δικτικουλοκυττάρων στην ομάδα θεραπείας των 1500 mg voxelotor μειώθηκαν σημαντικά από την αρχική τιμή σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Στη μελέτη HOPE, οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν στην ομάδα θεραπείας με voxelotor κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων (εμφανίζονται σε ≥10% των ασθενών και 3% υψηλότερες από την ομάδα του εικονικού φαρμάκου) ήταν κεφαλαλγία (26% έναντι 22%), διάρροια (20% έναντι 10%), κοιλιακό άλγος (19% έναντι 13%), ναυτία (17% έναντι 10%), κόπωση (14% έναντι 10%), εξάνθημα (14% έναντι 10%), και πυρετός (12% έναντι 7%).

Η ανάλυση των πλήρων δεδομένων της μελέτης HOPE αποδεικνύει περαιτέρω ότι σε ασθενείς με SCD ηλικίας 12 ετών και άνω, ο voxelotor μία φορά την ημέρα σε δόση 1500 mg μπορεί να βελτιώσει μόνιμα τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης και τους δείκτες αιμόλυσης κατά τη διάρκεια 72 εβδομάδων θεραπείας. Η θεραπεία με voxelotor ήταν καλά ανεκτή και δεν βρέθηκαν νέα ζητήματα ασφάλειας ή ανεκτικότητας. Τα αποτελέσματα των 72 εβδομάδων της μελέτης HOPE ανακοινώθηκαν στην 62η Ετήσια Συνάντηση της Αμερικανικής Αιματολογικής Εταιρείας (ASH) τον Δεκέμβριο του 2020.

Δρεπανοκυτταρική νόσος (SCD) είναι μια σοβαρή, προοδευτική, και εξουθενωτική γενετική ασθένεια που οδηγεί σε ανώμαλη παραγωγή δρεπανοκυτταρικής αιμοσφαιρίνης (HbS) λόγω μεταλλάξεων στο γονίδιο β-globin. HbS καθιστά τα ερυθρά αιμοσφαίρια άρρωστα και εύθραυστα, οδηγώντας σε χρόνια αιμολυτική αναιμία, αγγειακή νόσο, άπιαστη και επώδυνη κρίση αγγειακής απόφραξης (VOC). Για ενήλικες και παιδιά με SCD, αυτό σημαίνει επώδυνες κρίσεις και άλλες απειλητικές για τη ζωή ή απειλητικές για τη ζωή οξείες επιπλοκές όπως οξύ θωρακικό σύνδρομο (ACS), εγκεφαλικό επεισόδιο και λοίμωξη. Εάν ο ασθενής επιβιώσει από οξείες επιπλοκές, αγγειακή νόσο και βλάβη του τελικού οργάνου, οι επιπλοκές που προκύπτουν μπορεί να οδηγήσουν σε πνευμονική υπέρταση, νεφρική ανεπάρκεια και πρόωρο θάνατο.

Ως το πρώτο φάρμακο για τη θεραπεία των βαθύτερων αιτίων της SCD, η βιομηχανία είναι πολύ αισιόδοξη για τις εμπορικές προοπτικές της Oxbryta. Ο οργανισμός έρευνας φαρμακευτικής αγοράς EvaluatePharma δημοσίευσε προηγουμένως μια έκθεση που προβλέπει ότι η Oxbryta θα γίνει το φάρμακο SCD με τις μεγαλύτερες πωλήσεις στον κόσμο, με τις πωλήσεις να αναμένεται να φτάσουν τα 1,98 δισεκατομμύρια δολάρια ΗΠΑ το 2024 και οι πωλήσεις της Zynteglo / LentiGlobin, μια γονιδιακή θεραπεία από την Bluebird Biobird Biobird, θα φτάσουν τα 1.033 δισεκατομμύρια την ίδια περίοδο Dollar.

Το Zynteglo/LentiGlobin είναι μια εφάπτε γονιδιακή θεραπεία που αναπτύχθηκε για τη θεραπεία της SCD και της β-θαλασσαιμίας. Το φάρμακο χρησιμοποιεί ένα φακιδιακό φορέα για να εμφυτεύσει ένα λειτουργικό αντίγραφο μιας βελτιωμένης έκδοσης του γονιδίου β-globin (γονίδιο βΑ-T87Q-globin) στα αιμοποιητικά βλαστοκύτταρα (HSC) που απομονώνονται από τον ασθενή in vitro, και έπειτα τα κύτταρα εισάγονται πίσω στο σώμα του ασθενούς, ο ασθενής έχει το γονίδιο βΑ-T87Q-globin, και τα ερυθρά αιμοσφαίρια του μπορούν να παραγάγουν την αντι-δρεπανογόνα αιμοσφαιρίνη HbAT87Q, να μειώσουν το ποσοστό ανώμαλης δρεπανοδομικής αιμοσφαιρίνης (HbS), μειώνοντας έτσι τα δρεπανοδοτικά ερυθρά αιμοσφαίρια, την αιμόλυση και άλλες επιπλοκές. Τον Σεπτέμβριο του 2020, ο EMA χορήγησε στη Zynteglo τα προσόντα προτεραιότητας για τα ναρκωτικά (PRIME) για τη θεραπεία της SCD.

Όσον αφορά τη ρύθμιση, τον Ιούνιο του 2019, η Zynteglo έλαβε έγκριση υπό όρους από την Ευρωπαϊκή Ένωση για χρήση σε ασθενείς που εξαρτώνται από τη μετάγγιση β-θαλασσαιμία (TDT) που είναι ηλικίας 12 ετών και άνω και μη β0/β0 γονότυπο. Αυτή η έγκριση καθιστά Zynteglo την πρώτη γονιδιακή θεραπεία στον κόσμο για TDT. Αλλά οι γνώστες της βιομηχανίας πιστεύουν ότι υπάρχει μεγαλύτερη ευκαιρία στην αγορά για το φάρμακο στον τομέα της θεραπείας SCD.