Η εφαρμογή PARP Inhibitor Olaparib Prostate Cancer Market λαμβάνει επανεξέταση προτεραιότητας

Τον Ιανουάριο 20, 20 20, η AstraZeneca και η Merck ανακοίνωσαν ότι η συμπληρωματική νέα αίτηση για ναρκωτικά Lynparza (olaparib) έχει γίνει αποδεκτή και έχει χορηγηθεί κατάσταση ελέγχου προτεραιότητας στις Ηνωμένες Πολιτείες για καρκίνο του προστάτη ανθεκτικό στον μεταστατικό ευνουχισμό (mCRPC) , μεταφέροντας επιβλαβείς ή ύποπτους ασθενείς με επιβλαβείς βλαστικές γραμμές ή ομόλογο ανασυνδυασμό γονιδιακών μεταλλάξεων (HRRm) που έχουν προχωρήσει μετά από προηγούμενη θεραπεία με νέα φάρμακα ορμονών. Η ημερομηνία PDUFA έχει οριστεί για το δεύτερο τρίμηνο του 20 20.

Ο έλεγχος προτεραιότητας του FDA 0010010 # 39 βασίζεται στα αποτελέσματα της δοκιμασίας Phase 3 PROfound, η οποία ανακοινώθηκε στη διάσκεψη του ESMO 2019. Τα αποτελέσματα της δοκιμής PROfound δείχνουν ότι η Lynparza έχει σημαντικό κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου με βάση την αναλογία κινδύνου 0. 34 (p 0010010 lt; 0. 0001) ​​σε σύγκριση με abiraterone ή enzalutamide σε ασθενείς με mCRPC με μεταλλάξεις BRCA 1 / 2 ή ATM. Μία 66% μείωση ήταν το κύριο τελικό σημείο της δοκιμής. Η δοκιμή έδειξε επίσης ότι στο συνολικό δοκιμαστικό πληθυσμό ασθενών με mCRPC με μεταλλάξεις HRR (HRRm) (ασθενείς με BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 ή 1 {{9} } άλλες μεταλλάξεις γονιδίων HRRm), με βάση την αναλογία κινδύνου 0. 49 (p 0010010 lt; 0. 0001), η Lynparza μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά {{ 21}}% σε σύγκριση με το abiraterone ή το enzalutamide, ένα βασικό δευτερεύον τελικό σημείο της δοκιμής. Τα χαρακτηριστικά ασφάλειας και ανεκτικότητας του Lynparza στη δοκιμή PROfound συνάδουν με αυτά που παρατηρήθηκαν σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές. Το PROfound είναι η πρώτη επιθετική φάση 3 που δοκιμάζει στοχευμένες θεραπείες σε ασθενείς με καρκίνο του προστάτη με επιλογή βιοδεικτών.

Το PROfound είναι μια προοπτική, πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή δοκιμαστική φάση 3 που έχει σχεδιαστεί για την αξιολόγηση της εξέλιξης της νόσου του Lynparza 0010010 # 39 σε σύγκριση με την ενζουλουταμίδη ή την αβιρατερόνη μετά από προηγούμενη θεραπεία με μια νέα ορμόνη αντικαρκινική θεραπεία, και στην ίδια Αποτελεσματικότητα και ασφάλεια ασθενών με καρκίνο του προστάτη ανθεκτικού στον μεταστατικό ευνουχισμό (mCRPC) με μεταλλάξεις σε 15 γονίδια που σχετίζονται με το μονοπάτι ανασυνδυασμένης επισκευής (HRR), συμπεριλαμβανομένου του BRCA 1 / { {7}}, ATM και CDK 12. Επιβίωση χωρίς ραδιολογική πρόοδο (rPFS) σε ασθενείς με mRCARPC με πρωτογενή μετάλλαξη BRCA 1 / 2 ή ATM. Το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο ήταν το rPFS του γονιδίου HRRm (BRCA 1 / 2, ATM, CDK 12 και 1 1 άλλα γονίδια HRRm). Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η Lynparza είχε στατιστικά και κλινικά σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς ραδιολογική πρόοδο (rPFS) του πρωτεύοντος τελικού σημείου, βελτιώνοντας τον διάμεσο χρόνο επιβίωσης σε εξέλιξη χωρίς νόσο των ασθενών με mCRPC με BRCA 1 / {{7} } ή μεταλλάξεις ATM σε 7. 4 μήνες. Ο μέσος χρόνος επιβίωσης των ασθενών που έλαβαν αβιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη ήταν 3. 6 μήνες και ο κίνδυνος εξέλιξης της νόσου ή θανάτου μειώθηκε κατά 66% (HR 0,3 4 [95% CI, 0,25-0. 47], σ 0010010 lt; 0. 0001). Η δοκιμή έφτασε επίσης σε βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία του rPFS στο συνολικό πληθυσμό HRRm, η Lynparza μείωσε τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 51% και η διάμεση rPFS βελτιώθηκε κατά 5. 8 μήνες σε σύγκριση με ασθενείς που λαμβάνουν αβιρατερόνη ή ενζαλουταμίδη. Το rPFS ήταν 3. 5 μήνες (HR 0. 49 [95% CI, 0,38-0. 63], σελ. 0010010 lt; 0. 0001).

Ο καρκίνος του προστάτη είναι ο δεύτερος πιο κοινός καρκίνος στους άνδρες, με εκτιμώμενο 1. 3 εκατομμύρια νεοδιαγνωσθέντα περιστατικά παγκοσμίως σε {{{{{{}}}}}}}, με υψηλό ποσοστό θνησιμότητας . Η εμφάνιση καρκίνου του προστάτη προκαλείται συχνά από αρσενικές ορμόνες φύλου που ονομάζονται ανδρογόνα, συμπεριλαμβανομένης της τεστοστερόνης. Αν και η χρήση της θεραπείας στέρησης ανδρογόνων εμποδίζει τις επιδράσεις των ανδρικών σεξουαλικών ορμονών, το mCRPC εξακολουθεί να εμφανίζεται όταν ο καρκίνος του προστάτη μεγαλώνει και εξαπλώνεται σε άλλα μέρη του σώματος. Περίπου 1 0 - {{12}} 0% των ανδρών με προχωρημένο καρκίνο του προστάτη θα αναπτύξουν CRPC εντός 5 ετών, εκ των οποίων τουλάχιστον 84% έχουν μετασταθεί κατά την ώρα διάγνωσης του CRPC. Μεταξύ των ανδρών χωρίς μετάσταση κατά τη στιγμή της διάγνωσης CRPC, το 33% είναι πιθανό να αναπτύξει μεταστάσεις εντός δύο ετών. Παρά τον αυξημένο αριθμό διαθέσιμων θεραπειών για άνδρες με mCRPC, το ποσοστό επιβίωσης 5 ετών παραμένει χαμηλό. Στον μεταστατικό καρκίνο του προστάτη, περίπου το 20% - {{12}} 5% των ασθενών θα έχουν γονιδιακές βλάβες στο DNA. Οι πιο συνηθισμένες είναι οι γονιδιακές μεταλλάξεις BRCA 1 και BRCA 2 . Άλλες γενετικές μεταλλάξεις περιλαμβάνουν τα PALB {{12}}, ATM και CDK1 {{12}}. Το HRR είναι μια διαδικασία επιδιόρθωσης DNA που επιτρέπει την υψηλή πιστότητα, χωρίς σφάλματα επισκευή του κατεστραμμένου DNA με τη μορφή διασπάσεων διπλών κλώνων και διασυνδέσεων μεταξύ κλώνων (κ.λπ.). Η μη αποκατάσταση της βλάβης του DNA σωστά οδηγεί σε γονιδιωματική αστάθεια και τροφοδοτεί την αιτία του καρκίνου. Η έλλειψη HRR οδηγεί σε μειωμένη ικανότητα επισκευής του κατεστραμμένου DNA και είναι χαρακτηριστικό των καρκινικών κυττάρων και αποτελεί στόχο για τους αναστολείς PARP όπως η Lynparza. Οι αναστολείς PARP μπλοκάρουν την επιδιόρθωση βλάβης του DNA συλλαμβάνοντας το PARP (προκαλώντας διακοπή των πιρούνι και προκαλώντας την κατάρρευσή του) και διασπάσεις διπλού κλώνου DNA (προκαλώντας έτσι καρκινικά κύτταρα να πεθάνουν) που συνδέονται με διασπάσεις μονοκλωνικού DNA.

Το Lynparza (olaparib) είναι ένας πρώτος στην κατηγορία αναστολέας PARP και η πρώτη στοχευμένη θεραπεία για ελαττώματα επισκευής του DNA (DDR) όπως οι μεταλλάξεις BRCA 1 και / ή BRCA 2 . Η αναστολή του PARP με το Lynparza θα προκαλέσει τη σύλληψη του PARP που συνδέεται με μονοκλωνικά σπασίματα στο DNA, σταγόνες αντιγραφής, στάση και κατάρρευση του DNA διπλού κλώνου και θάνατο από καρκινικά κύτταρα. Η Lynparza εγκρίθηκε για πρώτη φορά από το FDA τον Δεκέμβριο 2014 για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών που φέρουν γονιδιακές μεταλλάξεις BRCA, και έγινε ο πρώτος εγκεκριμένος αναστολέας PARP στον κόσμο, 0010010 # 39, και τώρα έχει λάβει έγκριση FDA για καρκίνο των ωοθηκών, καρκίνο των σαλπίγγων και καρκίνο του περιτοναίου, καρκίνο του μαστού, καρκίνο του παγκρέατος.

Τον Αύγουστο 2018, η Lynparza (επωνυμία Lipitor) εγκρίθηκε για εμπορία στην Κίνα και είναι επίσης το πρώτο νέο φάρμακο με στόχο τον καρκίνο των ωοθηκών που κυκλοφόρησε στην Κίνα. Πριν από μία εβδομάδα, η θεραπεία συντήρησης πρώτης γραμμής της θεραπείας συνδυασμού Olaparib έλαβε προτεραιότητα για ασθενείς με ειδικό προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών. Η ημερομηνία PDUFA ορίζεται επίσης στο δεύτερο τρίμηνο του 2020.