Ο Pfizer Hedgehog Pathway Inhibitor Daurismo εγκρίθηκε από την ΕΕ!

Η Pfizer ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Ευρωπαϊκή Επιτροπή (EC) ενέκρινε το στοχευμένο αντικαρκινικό φάρμακο Daurismo (glasdegib) σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία χαμηλής δόσης κυταραβίνης (LDAC) για τη θεραπεία νεοδιαγνωσθέντων (νέων ή δευτερογενών), ενήλικες ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία ( AML) που δεν είναι κατάλληλα για τυπική χημειοθεραπεία. Η έγκριση βασίζεται στα αποτελέσματα της δοκιμής Φάσης II BRIGHT 1003. Τα δεδομένα δείχνουν ότι σε σύγκριση με το LDAC, το Daurismo + LDAC έχει σχεδόν διπλασιάσει τη συνολική επιβίωση (OS) (8,3 μήνες έναντι 4,7 μηνών) και μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο θανάτου.

Το Daurismo είναι ένας αναστολέας οδού σηματοδότησης σκαντζόχοιρου μία φορά την ημέρα που εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Νοέμβριο του 2018. Αυτό το φάρμακο είναι ο πρώτος αναστολέας οδού σηματοδότησης Hedgehog εγκεκριμένος για τη θεραπεία της AML. Είναι κατάλληλο για θεραπεία πρώτης γραμμής σε νεοδιαγνωσμένους ενήλικες ασθενείς με AMD τύπου 2 με LDAC: (1) ηλικιωμένοι ασθενείς με AML ≥75 ετών. (2) Ενήλικες ασθενείς με AML που δεν είναι κατάλληλοι για εντατική επαγωγή χημειοθεραπείας λόγω της παρουσίας άλλων ασθενειών.

Θα πρέπει να σημειωθεί ότι υπάρχει μια προειδοποίηση μαύρου κουτιού στην ετικέτα φαρμάκων του Daurismo, που προκαλεί: (1) Το Daurismo μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκό θάνατο ή σοβαρά γενετικά ελαττώματα. Το φάρμακο έχει δείξει εμβρυϊκή τοξικότητα, εμβρυϊκή τοξικότητα και τερατογένεση σε μελέτες σε ζώα. Φύλο. (2) Πριν ξεκινήσετε τη θεραπεία με Daurismo, θα πρέπει να πραγματοποιούνται τεστ εγκυμοσύνης σε γυναίκες με αναπαραγωγικό δυναμικό. Συνιστάται οι γυναίκες ασθενείς να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη για τουλάχιστον 30 ημέρες μετά τη θεραπεία με Daurismo και μετά την τελευταία δόση. (3) Τα θηλυκά έχουν τον πιθανό κίνδυνο έκθεσης του Daurismo μέσω αρσενικού σπέρματος. Οι άνδρες ασθενείς πρέπει να χρησιμοποιούν προφυλακτικά κατά τη σεξουαλική δραστηριότητα με έγκυες γυναίκες ή γυναίκες με αναπαραγωγικό δυναμικό κατά την τελευταία περίοδο λήψης του Daurismo και τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τελευταία δόση, για να αποφευχθούν οι γυναίκες να έχουν πιθανή έκθεση σε φάρμακα.

Ο Daurismo αναστέλλει την οδό σηματοδότησης σκαντζόχοιρου δεσμεύοντας και αναστέλλοντας την πρωτεΐνη Smoothened (SMO). Η πρωτεΐνη SMO είναι μια διαμεμβρανική πρωτεΐνη που συμμετέχει στην οδό σηματοδότησης Hedgehog, η οποία παίζει καθοριστικό ρόλο στην εμβρυογένεση. Ωστόσο, σε ενήλικες, η ανώμαλη ενεργοποίηση της οδού σηματοδότησης σκαντζόχοιρου πιστεύεται ότι συμβάλλει στην ανάπτυξη και την επιβίωση των καρκινικών βλαστικών κυττάρων και παίζει ρόλο στην εμφάνιση και ανάπτυξη πολλών τύπων καρκίνου, συμπεριλαμβανομένων των συμπαγών όγκων και των αιματολογικών κακοηθειών. Σε ένα μοντέλο ποντικού ξενομεταμόσχευσης ανθρώπινου AML, το Daurismo σε συνδυασμό με χαμηλή δόση κυταραβίνης (LDAC) έχει ισχυρότερο αποτέλεσμα αναστολής της αύξησης του όγκου του όγκου από το Daurismo ή το LDAC μόνο, ενώ μειώνει επίσης το CD45+ / CD33+ στο μυελό των οστών. .

Επί του παρόντος, η Pfizer προωθεί περαιτέρω την κλινική ανάπτυξη του Daurismo για τη θεραπεία διαφόρων ασθενειών. Σύμφωνα με τα δεδομένα που ανακτήθηκαν από το clinicaltrials.gov, οι συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές του φαρμάκου&# 39 περιλαμβάνουν: θεραπεία του πρόσφατα διαγνωσμένου γλοιοβλαστώματος, θεραπεία χρόνιας νόσου μοσχεύματος έναντι ξενιστή, σε συνδυασμό με δύο στάνταρ σχήματα δεσιταβίνης για τη θεραπεία ηλικιωμένων AML υψηλού κινδύνου ασθενείς, υποτροπή ή πυρίμαχο AML.

Daurismo (glasdegib + μηλεϊνικό οξύ, πηγή εικόνας: ετικέτα συνταγής Daurismo)

Ο Masum Hossain, περιφερειακός πρόεδρος της Διεθνούς Αγοράς για την Ανάπτυξη του Καρκίνου της Pfizer, δήλωσε:&«Το επίπεδο φροντίδας για ασθενείς με οξεία μυελογενή λευχαιμία είναι η εντατική χημειοθεραπεία, αλλά για πολλούς ηλικιωμένους ασθενείς και εκείνους με ορισμένες συνθήκες υγείας πριν από τη διάγνωση, αυτή δεν είναι επιλογή . Με την έγκριση της Daurismo από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή, είμαστε περήφανοι που εκπληρώνουμε περαιτέρω τη δέσμευση που έχουμε εδώ και δεκαετίες για τους ασθενείς με καρκίνο του αίματος για την παροχή αυτής της νέας θεραπευτικής επιλογής για ορισμένους ασθενείς με οξεία μυελοειδή λευχαιμία με περιορισμένες ευρωπαϊκές θεραπευτικές επιλογές."

Σύμφωνα με τον Pau Montesinos, MD, θεράποντα ιατρό στο Πανεπιστημιακό Νοσοκομείο Lafite στη Βαλένθια της Ισπανίας.&«Η δοκιμή BRIGHT 1003 έδειξε ότι το Daurismo σε συνδυασμό με χαμηλή δόση κυταραβίνης σχεδόν διπλασίασε τη συνολική επιβίωση σε σύγκριση με τη χαμηλή δόση κυταραβίνης μόνο. Οξεία μυελογενετικότητα που είχε προηγουμένως αντιμετωπιστεί και δεν μπορούσε να αντέξει εντατική χημειοθεραπεία Οι ασθενείς με λευχαιμία χρειάζονται επειγόντως νέες επιλογές θεραπείας. Ανυπομονώ να χρησιμοποιήσω αυτήν τη νέα θεραπεία για να παρατείνω την επιβίωση των κατάλληλων ασθενών με AML."

Το BRIGHT 1003 είναι μια κεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, πολυκεντρική, διεθνής κλινική μελέτη φάσης ΙΙ. Συμμετείχαν συνολικά 116 νέοι ή δευτεροβάθμιοι ενήλικες AML που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία και δεν πληρούν τις προϋποθέσεις για εντατική χημειοθεραπεία. Στη μελέτη, αυτοί οι ασθενείς ανατέθηκαν τυχαία σε δύο ομάδες θεραπείας με αναλογία 2: 1, μια ομάδα έλαβε Daurismo + LDAC και η άλλη ομάδα έλαβε LDAC. Από τους 78 ασθενείς που έλαβαν Daurismo + LDAC, περισσότεροι από τους μισούς (51%, 40) ήταν δευτερογενείς AML ή εμφάνισαν AML λόγω προηγούμενης νόσου του μυελού των οστών ή προηγούμενης αντικαρκινικής θεραπείας, αυτοί οι 40 ασθενείς οι ασθενείς είχαν υποβληθεί σε θεραπεία υπομεθυλίωσης. Από τα ιστορικά δεδομένα, η πρόγνωση αυτών των ασθενών είναι πολύ κακή και οι επιλογές θεραπείας περιορίζονται στη συμμετοχή σε κλινικές δοκιμές ή παρηγορητική φροντίδα.

Τα αποτελέσματα της μελέτης έδειξαν ότι σε ασθενείς με AML που δεν ήταν επιλέξιμοι για εντατική χημειοθεραπεία, η θεραπεία με Daurismo + LDAC σχεδόν διπλασίασε τη συνολική επιβίωση (OS) σε σύγκριση με το LDAC (διάμεσος OS: 8,3 μήνες έναντι 4,3 μήνες, HR=0,463 , 95% CI: 0,299-0,717). Αυτή η διαφορά δείχνει ότι σε σύγκριση με τους ασθενείς στην ομάδα LDAC, ο κίνδυνος θανάτου στην ομάδα Daurismo + LDAC μειώθηκε κατά 54% (μονομερής τιμή p=0,0002).

Στη μελέτη, μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Daurismo, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επίπτωση ≥20%) περιελάμβαναν αναιμία (45,2%), αιμορραγία (45,2%), ουδετεροπενία (35,7%) και ναυτία (35,7%)), μειωμένη όρεξη (33,3%), κόπωση (30,9%), μυϊκές κράμπες (30,9%), θρομβοπενία (30,9%), πυρετός (29,7%), διάρροια (28,5%), πνευμονία (28,5%), οσφρητική διαταραχή (26,1%), περιφερική οίδημα (26,1%), δυσκοιλιότητα (25,0%), κοιλιακό άλγος (25,0%), εξάνθημα (25,0%), δύσπνοια (25,0%), έμετος (21,4%), απώλεια βάρους (20,2%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Daurismo, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μείωση της δόσης περιελάμβαναν: μυϊκό σπασμό (4,7%), κόπωση (3,5%), ουδετεροπενία (3,5%), αναιμία (2,3%) και θρομβοπενία (2,3%) , Παράταση ECG QT (2,3%). Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν Daurismo, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή περιελάμβαναν πνευμονία (5,9%), ουδετεροπενία (3,5%) και ναυτία (2,3%).