Ο αναστολέας ALK τρίτης γενιάς της Pfizer, Lorbrena, νίκησε τον Xalkori στην πρώτη φάση του Head-to-head Effect!

Η Pfizer ανακοίνωσε πρόσφατα τα θετικά αποτελέσματα δύο φαρμάκων καρκίνου του πνεύμονα με στόχους ALK Lorbrena (lorlatinib) και Xalkori (crizotinib) στη θεραπεία πρώτης γραμμής θετικού μη-μικρού κυτταρικού καρκίνου του πνεύμονα (NSCLC) - αποτέλεσμα της μελέτης CROWN φάσης III. Τα δεδομένα δείχνουν ότι σε σύγκριση με το Xalkori, η θεραπεία με Lorbrena μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 72% (HR=0,28, pGG lt; 0,001) και το ποσοστό ενδοκρανιακής ύφεσης βελτιώνεται σημαντικά (αντικειμενικός ρυθμός ύφεσης ORR: 82% έναντι 23%; Πλήρες ποσοστό ύφεσης CR: 71% έναντι 8%).

Τα φάρμακα που βασίζονται σε βιοδείκτες βελτίωσαν την πρόγνωση των ασθενών με NSCLC με θετικό ALK, αλλά απαιτούνται καινοτόμες θεραπείες για την καθυστέρηση της εξέλιξης της νόσου. Τα αποτελέσματα της μελέτης CROWN δείχνουν ότι η Lorbrena έχει τη δυνατότητα να γίνει μια επιλογή θεραπείας πρώτης γραμμής για να αλλάξει την κλινική πρακτική του θετικού στο ALK NSCLC. Σχετικά δεδομένα έχουν δημοσιευτεί στο κορυφαίο διεθνές ιατρικό περιοδικό&«New England Journal of Medicine GG»; (NEJM). Βλέπε: Lorlatinib πρώτης γραμμής ή Crizotinib στο Advanced ALK-Θετικό καρκίνο του πνεύμονα.

Ο καρκίνος του πνεύμονα είναι η νούμερο ένα αιτία θανάτων που σχετίζονται με καρκίνο παγκοσμίως. Το NSCLC αντιπροσωπεύει περίπου το 80-85% των καρκίνων του πνεύμονα. Οι θετικοί σε ALK όγκοι αντιπροσωπεύουν περίπου το 3-5% των περιπτώσεων NSCLC. Πριν ξεκινήσουν στοχευμένες θεραπείες και ανοσοθεραπεία, το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για ασθενείς με προχωρημένο NSCLC ήταν μόνο 5%.

Το Xalkori είναι το πρώτο στοχευμένο φάρμακο της&# 39 που κυκλοφόρησε η Pfizer. Αυτό το φάρμακο είναι η πρώτη γενιά αναστολέα αναπλαστικής κινάσης τυροσίνης (ALK) αναπλαστικής κινάσης (ΤΚΙ). Από την κυκλοφορία του το 2011, άλλαξε σε μεγάλο βαθμό την προηγμένη φάση Κλινική θεραπεία ασθενών με ALK + NSCLC.

Το Lorbrena είναι το ALK-TKI τρίτης γενιάς, το οποίο εγκρίθηκε από το FDA των ΗΠΑ τον Νοέμβριο του 2018 για τη θεραπεία των μεταστατικών ασθενών με θετικό ALK-NSCLC, και συγκεκριμένα: αναστολέας (2) Ο αναστολέας ALK δεύτερης γενιάς alectinib (επωνυμία: Alecensa, Novartis) ή certinib (επωνυμία: Zykadia, Roche Pharmaceuticals) θεραπεία πρώτης γραμμής μεταστατικής νόσου ασθενών.

Με βάση τον ρυθμό ύφεσης του όγκου και τη διάρκεια της ύφεσης, ο Lorbrena έλαβε ταχεία έγκριση FDA για τις παραπάνω ενδείξεις. Η μελέτη CROWN είναι μια επιβεβαιωτική μελέτη φάσης III που έχει σχεδιαστεί για να μετατρέψει την ταχεία έγκριση σε πλήρη έγκριση. Με βάση τα θετικά αποτελέσματα της μελέτης CROWN, αυτά τα δεδομένα θα αναθεωρηθούν στο πιλοτικό πρόγραμμα US FDA Real-Time Oncology Review (RTOR) και θα κοινοποιηθούν σε άλλους ρυθμιστικούς οργανισμούς για να υποστηρίξουν την πλήρη έγκριση και να υποβάλουν αίτηση έγκρισης για το Lorbrena&# 39 θεραπεία πρώτης γραμμής. Ενδείξεις: Ο Yu θεραπεύει ασθενείς με θετικό ALK μεταστατικό NSCLC που δεν έχουν λάβει προηγουμένως θεραπεία.

Ο Chris Boshoff, MD, Διευθύνων Σύμβουλος Ογκολογίας της Pfizer Global Product Development, δήλωσε:&». Πριν από περίπου 10 χρόνια, δημιουργήσαμε το πρώτο φάρμακο που βασίζεται σε βιοδείκτες για το ALK-θετικό NSCLC, το Xalkori, το οποίο άλλαξε την ασθένεια. Τα τελευταία δέκα χρόνια, έχουμε δεσμευτεί να αλλάξουμε τη θεραπεία του NSCLC μέσω της ανάπτυξης καινοτόμων φαρμάκων. Για παράδειγμα, ο αναστολέας ALK τρίτης γενιάς Lorbrena έχει σχεδιαστεί ειδικά για να αναστέλλει τις πιο κοινές μεταλλάξεις όγκου, ξεπερνώντας έτσι την αντίσταση στα υπάρχοντα φάρμακα. Ιδιότητες φαρμάκων και επίλυση του προβλήματος της εγκεφαλικής μετάστασης. Η σημαντικά βελτιωμένη επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) και ο ρυθμός ενδοκρανιακής ύφεσης που παρατηρήθηκε στη μελέτη CROWN υπογραμμίζουν ότι το Lorbrena είναι σημαντικό σε ασθενείς με ALK-θετικούς NSCLC που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (μη θεραπεία) Η δυνατότητα βελτίωσης της πρόγνωσης. Θα συνεργαστούμε με ρυθμιστικούς φορείς για να φέρουμε αυτόν τον αναστολέα ALK τρίτης γενιάς στη θεραπεία πρώτης γραμμής."

Το CROWN είναι μια παγκόσμια, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, παράλληλη, δίπλευρη, φάση 3 δοκιμή, στην οποία συμμετείχαν 296 ασθενείς με ALK-θετικό προχωρημένο NSCLC που δεν είχαν λάβει προηγουμένως θεραπεία (αφελής). Στη μελέτη, αυτοί οι ασθενείς ανατέθηκαν τυχαία σε αναλογία 1: 1 για να λάβουν μονοθεραπεία Lorbrena (n=149) ή μονοθεραπεία Xalkori (n=147). Το πρωταρχικό τελικό σημείο είναι η επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) βασισμένη σε αξιολόγηση ανεξάρτητης κεντρικής αναθεώρησης (BICR). Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν PFS, συνολική επιβίωση (OS), ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR), ενδοκρανιακό ORR και ασφάλεια με βάση την αξιολόγηση του ερευνητή.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι στην προκαθορισμένη ενδιάμεση ανάλυση, η μελέτη έφτασε στο αρχικό τελικό σημείο: σύμφωνα με τα αποτελέσματα αξιολόγησης BICR, σε σύγκριση με το Xalkori (crizotinib), η θεραπεία με Lorbrena είχε μια στατιστικά σημαντική και κλινικά σημαντική βελτίωση στο PFS (HR=0,28. 95% CI: 0,19-0,41; p< 0,001),="" που="" ισοδυναμεί="" με="" μείωση="" του="" κινδύνου="" εξέλιξης="" της="" νόσου="" ή="" θανάτου="" κατά="">

Όσον αφορά τα δευτερεύοντα τελικά σημεία, τα δεδομένα λειτουργικού συστήματος δεν ήταν ακόμη ώριμα κατά τη στιγμή της ενδιάμεσης ανάλυσης. Όσον αφορά το ORR, η ομάδα Lorbrena ήταν 76% (95% CI: 68-83) και η ομάδα Xalkori ήταν 58% (95% CI: 49-66). Επιπλέον, σε σύγκριση με το Xalkori, το Lorbrena εμφάνισε αυξημένη ενδοκρανιακή δραστηριότητα: 96% (95% CI: 91-98) των ασθενών στην ομάδα Lorbrena δεν είχαν εξέλιξη του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στους 12 μήνες, σε σύγκριση με 60 στην ομάδα Xalkori % (95% CI: 0,49-0,69). Σε ασθενείς με εγκεφαλικές μεταστάσεις (n=30), η ενδοκρανιακή ORR στην ομάδα Lorbrena ήταν 82% (95% CI: 0,57-0,96 · n=14) και η ομάδα Xalkori ήταν 23% (95% CI: 0,05-0,54 , n=3) Το πλήρες ποσοστό ενδοκρανιακής απόκρισης (CRR) ήταν 71% και 8%, αντίστοιχα.

Σε αυτήν τη μελέτη, οι ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) που εμφανίστηκαν σε περισσότερο από το 20% των ασθενών στην ομάδα Lorbrena περιελάμβαναν υπερχοληστερολαιμία (70%), υπερτριγλυκεριδαιμία (64%), οίδημα (55%) και αύξηση βάρους (38%), περιφερειακά νευροπάθεια (34%), γνωστική λειτουργία (21%) και διάρροια (21%). Το 72% της ομάδας Lorbrena και το 56% της ομάδας Xalkori είχαν ανεπιθύμητα συμβάντα βαθμού 3 ή 4. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 ή 4 στην ομάδα Lorbrena ήταν υπερτριγλυκεριδαιμία (20%), αύξηση βάρους (17%), υπερχοληστερολαιμία (16%) και υπέρταση (10%). Ανεπιθύμητες ενέργειες που οδήγησαν σε μόνιμη διακοπή σημειώθηκαν στο 7% των ασθενών στην ομάδα Lorbrena και στο 9% στην ομάδα Xalkori.