Το Savolitinib έχει πολλές εκπλήξεις και έχει μεγάλες δυνατότητες για τη θεραπεία πολλαπλών καρκίνων

Μη φυσιολογική ενεργοποίηση της οδού ΜΕΤ μπορεί να βρεθεί σε πολλούς τύπους καρκίνου, ειδικά στον καρκίνο του πνεύμονα, ο οποίος είναι ένας εξαιρετικά σημαντικός οδηγός στόχος. Το ΜΕΤ πρωτο-ογκογονίδιο υπάρχει στον μακρύ βραχίονα του ανθρώπινου χρωμοσώματος 7, και το κωδικοποιημένο πρωτεϊνικό προϊόν είναι η πρωτεΐνη c-MET, η οποία έχει δραστικότητα τυροσίνης κινάσης. Οι όγκοι μπορούν να αποκτήσουν μη φυσιολογικό πολλαπλασιασμό και επιθετικότητα μέσω της υπερ-ενεργοποιημένης οδού HGF / MET.

Το Savolitinib (AZD6094) ανακαλύφθηκε από την Hutchison Whampoa Pharmaceuticals και αυτή τη στιγμή αναπτύχθηκε από κοινού από την Hutchison Whampoa Pharmaceuticals και την AstraZeneca. Είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός αναστολέας τυροσίνης κινάσης υποδοχέα c-Met. Στο φετινό ιατρικό συνέδριο της GG, ο Savolitinib εξέπληξε ευχάριστα και έδειξε μεγάλες δυνατότητες για θεραπεία.

1. Η ΚΟΑ επηρεάζει την πρόγνωση του καρκινώματος των νεφρικών κυττάρων των θηλών, οι αναστολείς ΜΕΤ είναι καλύτεροι από την τυπική

Το καρκίνωμα των θηλωδών νεφρικών κυττάρων (PRCC) είναι ο συνηθέστερος τύπος μη διαυνούς καρκινώματος νεφρικών κυττάρων, που αντιπροσωπεύει περίπου το 10% έως το 15% των νεφρικών κακοηθειών. Δεδομένου ότι οι μεταλλάξεις ογκογονιδίου ΜΕΤ μπορεί να είναι η παθογένεση ορισμένων ασθενών με PRCC, η αναστολή της οδού σηματοδότησης μετάλλαξης ΜΕΤ μπορεί να είναι μια κατάλληλη στοχευμένη θεραπεία. Το Αμερικανικό Συνέδριο Κλινικής Ογκολογίας 2020 (ASCO) ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της μελέτης Φάσης III SAVOIR για την περαιτέρω αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας του Savolitinib σε σύγκριση με τη συνήθη θεραπεία με sunitinib στο PRCC.

Πρόκειται για μια ανοιχτή τυχαιοποιημένη κλινική μελέτη. Ασθενείς με μεταστατικό PRCC με επιβεβαιωμένες μεταλλάξεις ΜΕΤ (ενίσχυση ΜΕΤ και / ή HGF, αυξημένος αριθμός μεταλλάξεων πεδίου χρωμοσώματος 7 και / ή ΜΕΤ) χωρίστηκαν τυχαία σε δύο ομάδες, αντίστοιχα. (50mg, μία φορά την ημέρα), θεραπεία για 4 εβδομάδες / διακοπή για 2 εβδομάδες. Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης ήταν η αξιολόγηση της ανεξάρτητης επιτροπής αναθεώρησης (BICR) της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) σύμφωνα με το RECIST 1.1. Τα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν τη συνολική επιβίωση (OS), το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) και την ασφάλεια και την ανεκτικότητα.

Από την αποκοπή δεδομένων τον Αύγουστο του 2019, μόνο 60 από τους 180 προγραμματισμένους ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν (sivotinib n=33, sunitinib n=27). Οι περισσότεροι ασθενείς έχουν αυξημένο αριθμό χρωμοσωμάτων 7 (Savolitinib 91%, sunitinib 96%) και δεν έχουν λάβει προηγούμενη θεραπεία (Savolitinib 85%, sunitinib 93%).

Σε σύγκριση με την ομάδα Savolitinib, τα PFS, OS και ORR της ομάδας Savolitinib βελτιώθηκαν αριθμητικά: το PFS της ομάδας Savolitinib και η ομάδα sunitinib ήταν 7,0 μήνες έναντι 5,6 μηνών (HR=0,71, P=0,313). Το λειτουργικό σύστημα δεν εκτιμήθηκε έναντι 13,2 μηνών (HR=0,51, P=0,10). Το ORR ήταν 27% (9/33) έναντι 7% (2/27), 6μηνο ποσοστό ελέγχου ασθενειών (DCR) αντίστοιχα. Είναι 48% έναντι 37% και το 12μηνο DCR είναι 30% έναντι 22%.

Αν και ο αριθμός των ασθενών και ο χρόνος παρακολούθησης είναι περιορισμένοι, το Syvotinib έχει δείξει ενθαρρυντική αποτελεσματικότητα και σε σύγκριση με το sunitinib, η ασφάλειά του έχει βελτιωθεί σημαντικά.

2. Οι αναστολείς ΜΕΤ μπορούν να αναστέλλουν σημαντικά την ανάπτυξη κυττάρων καρκίνου του στομάχου που ενισχύονται με ΜΕΤ

Η μη φυσιολογική έκφραση της βλεννίνης μπορεί να προωθήσει την επιθηλιακή-μεσεγχυματική μετάβαση (EMT), οδηγώντας σε σχηματισμό όγκου. Οδοί που σχετίζονται με τον όγκο περιλαμβάνουν βλεννίνη που σχετίζεται με c-MET και β-κατενίνη. 2020 Η ASCO ανακοίνωσε μια βασική μελέτη που διερεύνησε τα χαρακτηριστικά έκφρασης των οδών σηματοδότησης MET, MUC5AC, MUC5B και MUC6 EMT στις κυτταρικές σειρές ανθρώπινου καρκίνου του γαστρικού γαστρικού συστήματος (GC) και διευκρίνισε περαιτέρω τις διαφορές στην ευαισθησία αυτών των κυτταρικών σειρών στο Tepotinib.

Η μελέτη αξιολόγησε την αντικαρκινική δράση του Tepotinib σε κυτταρικές σειρές GC. Οι επιδράσεις του Tepotinib στη βιωσιμότητα των κυττάρων (IC50), τον αποπτωτικό κυτταρικό θάνατο, το EMT, το c-MET και τις οδούς σηματοδότησης β-catenin αναλύθηκαν με μεθόδους MTS, κυτταρομετρία ροής, στύπωμα western και PCR σε πραγματικό χρόνο (qRT-PCR).

Η τετοτινίμπη έχει δοσοεξαρτώμενη ανασταλτική δράση στην ανάπτυξη των κυττάρων SNU620, MKN45 και KATO, ενισχυμένη με c-MET, και μπορεί να προκαλέσει απόπτωση, αλλά το Tepotinib δεν έχει θεραπευτική επίδραση στα κύτταρα MKN28 και AGS με μειωμένο c-MET. Η τεποτινίμπη μπορεί επίσης να μειώσει σημαντικά τα επίπεδα φωσφορυλιωμένου c-MET, ολικού c-MET, φωσφορυλιωμένου ERK, ολικής ERK, β-κατενίνης και c-Myc πρωτεΐνης στα κύτταρα SNU620 και MKN45. Αντιθέτως, το φάρμακο είναι λιγότερο δραστικό στα κύτταρα KATO Ⅲ. Η τεποτινίμπη μείωσε σημαντικά την έκφραση των MMP7, COX-2, WNT1, MUC5B και c-Myc και άλλων γονιδίων που προωθούν την ΕΜΤ σε κύτταρα που εκφράζουν ΜΕΤ και αύξησαν την έκφραση των GSK3β και ECAD και άλλων γονιδίων αναστολής MUC5AC και MUC6 EMT. Στο μοντέλο μοσχεύματος ποντικού, ο όγκος των όγκων ποντικών στην ομάδα θεραπείας από το στόμα Tepotinib 10mg / kg / d μειώθηκε σημαντικά, και ιστολογικά, το Tepotinib προκάλεσε περισσότερη νέκρωση από την ομάδα ελέγχου.

Τα δεδομένα δείχνουν ότι το Tepotinib μπορεί να έχει θεραπευτική επίδραση στην ενισχυμένη με c-MET GC και απαιτούνται κλινικές μελέτες για να επιβεβαιωθεί αυτό το θεραπευτικό αποτέλεσμα.

3. Μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα - Εγγεγραμμένη κλινική μελέτη φάσης II Sevotinib (NCT02897479)

Στην ετήσια συνάντηση της ASCO το 2020, η ομάδα του καθηγητή Lu Shun από το Thoracic Hospital of Shanghai Jiaotong University ανέφερε σχετικά με τη θεραπεία του MET 14 exon skip mutation PSC (πνευμονικό σαρκοτομικό καρκίνωμα) ή άλλων υποτύπων NSCLC με το Syvotinib. Τα τελευταία αποτελέσματα της κλινικής έρευνας. Σε αυτήν την κινεζική πολυκεντρική μελέτη ενός βραχίονα φάσης ΙΙ, συμπεριλήφθηκαν 70 ασθενείς με μεταλλάξεις με άλμα εξονίου MET 14. Η αναλογία PSC ήταν τόσο υψηλή όσο 35,7%, και 45 περιπτώσεις (64,3%) άλλων υποτύπων NSCLC. Ο ασθενής έλαβε Syvotinib 600 mg (βάρος ≥ 50 kg) ή 400 mg (σωματικό βάρος< 50="" kg)="" μία="" φορά="" την="" ημέρα="" για="" περίοδο="" 21="" ημερών="" έως="" ότου="" η="" νόσος="" εξελίχθηκε="" ή="" εμφανίστηκε="" απαράδεκτη="" τοξικότητα.="" το="" κύριο="" τελικό="" σημείο="" της="" έρευνας="" είναι="" το="" ποσοστό="" αντικειμενικής="" απόκρισης="" (orr)="" που="" αξιολογείται="" από="" την="" ανεξάρτητη="" επιτροπή="" αναθεώρησης="" (irc)="" σύμφωνα="" με="" το="" πρότυπο="" recist="" v1.1.="" τα="" δευτερεύοντα="" τελικά="" σημεία="" περιλαμβάνουν="" το="" ποσοστό="" ελέγχου="" της="" νόσου="" (dcr),="" τη="" διάρκεια="" ύφεσης="" (dor),="" το="" χρόνο="" για="" δράση="" (ttr),="" το="" pfs,="" το="" 6-μήνα="" pfs,="" τη="" συνολική="" επιβίωση="" (os),="" την="" ασφάλεια="" και="" την="">

Σύμφωνα με ανάλυση υποομάδας που βασίζεται σε παθολογικούς υποτύπους, το ORR των ασθενών με PSC ήταν 50%, το DCR ήταν 90% και το DoR δεν είχε ακόμη επιτευχθεί. το ORR ασθενών με άλλους υποτύπους NSCLC ήταν 48,8%, το DCR ήταν 95,1% και το DoR έφτασε τους 9,6 μήνες, ενώ η διάμεση τιμή PFS έφτασε τους 9,7 μήνες. Σύμφωνα με την ανάλυση της υποομάδας με βάση τον αριθμό των γραμμών θεραπείας, το ORR των νεοαποκτηθέντων ασθενών ήταν 54,2% και το DCR ήταν 95,8%. το ORR των ασθενών που έλαβαν θεραπεία ήταν 46,0% και το DCR ήταν 91,9% και το DoR δεν είχε ακόμη επιτευχθεί.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με το syvotinib (ΑΕ) είναι κυρίως βαθμού 1 έως 2. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥15%) περιλαμβάνουν περιφερικό οίδημα, ναυτία, αυξημένη AST / ALT και έμετο. Η επίπτωση της διακοπής της θεραπείας λόγω ΑΕ που σχετίζεται με τη θεραπεία ήταν χαμηλή, περίπου 14% και δεν εμφανίστηκε διάμεση πνευμονία.

Προς το παρόν, αν και δεν έχει εγκριθεί κανένα ΚΟΑ-ΤΚΙ στην Κίνα, η εγγεγραμμένη κλινική μελέτη φάσης ΙΙ (NCT02897479) του κινεζικού πρωτότυπου ΜΕΤ-ΤΚΙ σαβολιτινίμπης για τον κινεζικό πληθυσμό πέτυχε καλά αποτελέσματα. Με βάση αυτήν την έρευνα, το NMPA έχει ήδη θεραπεύσει το Savolitinib στη θεραπεία του ΚΟΑ. Η νέα εφαρμογή φαρμάκων για NSCLC με 14 μεταλλάξεις παράλειψης εξονίου συμπεριλήφθηκε στην ανασκόπηση προτεραιότητας. Μέχρι στιγμής, σε κλινικές μελέτες στις οποίες συμμετείχαν περισσότεροι από 1.000 ασθενείς παγκοσμίως, το Savolitinib έχει δείξει καλή κλινική αποτελεσματικότητα σε μια ποικιλία όγκων με μη φυσιολογικά γονίδια ΜΕΤ και έχει αποδεκτά χαρακτηριστικά ασφάλειας. Περιμένουμε από το Savolitinib να μας φέρνει περισσότερες εκπλήξεις στη συνέχεια της έρευνας.