Takeda Maribavir Φάση 3 Κλινική επιτυχία

Η Takeda ανακοίνωσε πρόσφατα τα τελευταία δεδομένα της Φάσης 3 της δοκιμής TAK-620-303 (SOLSTICE, NCT02931539) στο Συνέδριο Μεταμόσχευσης και Θεραπείας Κυττάρων (TCT) του 2021. Η μελέτη διεξάγεται σε μεταμοσχευμένους παραλήπτες πυρίμαχου, με ή χωρίς λοίμωξη / ασθένεια ανθεκτικότητας στα φάρμακα (R / R) κυτταρομεγαλοϊού (CMV). Το αντιικό φάρμακο TAK-620 (maribavir) θα μελετηθεί σε συνδυασμό με συμβατικά αντιιικά φάρμακα. Ιικά φάρμακα (θεραπείες που καθορίζονται από τους ερευνητές [IAT], ένας συνδυασμός ενός ή περισσότερων από τα ακόλουθα φάρμακα:ganciclovir, βαλγκανσικλοβίρη, φοσκαρνέτη, σιδοφοβίρη). Το κύριο τελικό σημείο της μελέτης είναι το ποσοστό κάθαρσης της βιιμίας CMV που επιβεβαιώθηκε την 8η εβδομάδα της θεραπείας (τέλος της περιόδου θεραπείας) και το βασικό δευτερεύον τελικό σημείο είναι ο ρυθμός κάθαρσης CMV και ο έλεγχος των συμπτωμάτων που διατηρήθηκε μέχρι την 16η εβδομάδα.

Τα αποτελέσματα δείχνουν ότι η μαριμπαβίρη έχει ανώτερη αποτελεσματικότητα σε σύγκριση με τη συμβατική αντιιική θεραπεία (IAT), φτάνοντας στα κύρια και βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία της μελέτης. Επιπλέον, η μαριμπαβίρη έχει χαμηλότερη τοξικότητα που σχετίζεται με τη θεραπεία σε σύγκριση με τις συμβατικές θεραπείες κατά των ιών.

Το CMV είναι ένας ιός DNA της υποοικογένειας του ιού έρπητα, με υψηλό βαθμό εξειδίκευσης στο είδος. Οι άνθρωποι είναι ο μόνος ξενιστής του ανθρώπινου κυτταρομεγαλοϊού (HCMV). Το CMV είναι ένας κοινός ιός που μπορεί να μολύνει άτομα όλων των ηλικιών. Στην ηλικία των 40, περισσότεροι από τους μισούς ενήλικες έχουν μολυνθεί με CMV και οι περισσότεροι δεν έχουν συμπτώματα ή σημεία. Ωστόσο, σε άτομα με εξασθενημένη ανοσία (συμπεριλαμβανομένων των παραληπτών μοσχεύματος οργάνων ή βλαστικών κυττάρων), η λοίμωξη από CMV είναι μια σοβαρή κλινική επιπλοκή που μπορεί να οδηγήσει σε επεμβατική νόσο ιστών και τελικά θανατηφόρα. Οι υπάρχουσες αντιιικές θεραπείες μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία του CMV, αλλά αυτές οι θεραπείες μπορεί να είναι περιορισμένες στην εφαρμογή τους λόγω παρενεργειών και / ή αντοχής στα φάρμακα.

Το Maribavir είναι μια στοματικά βιοδιαθέσιμη ένωση κατά του κυτταρομεγαλοϊού (CMV). Αυτή τη στιγμή είναι η μόνη στην κλινική ανάπτυξη της φάσης 3, που χρησιμοποιείται στη μεταμόσχευση στερεών οργάνων (SOT) ή στη μεταμόσχευση αιμοποιητικών κυττάρων (HCT) για τη θεραπεία μεταμοσχευτικών αντιιικών φαρμάκων για ασθενείς με λοίμωξη / νόσο CMV. Στην Κίνα, η μαριμπαβίρη έλαβε την σιωπηρή άδεια για κλινικές δοκιμές τον Απρίλιο του 2020 και οι ενδείξεις ανάπτυξής της είναι: για τη θεραπεία της λοίμωξης ή της νόσου του κυτταρομεγαλοϊού (CMV).

Ο Obi Umeh, MD, Αντιπρόεδρος της Takeda και επικεφαλής του Global Project της Maribavir, δήλωσε:&»Είμαστε ενθουσιασμένοι για τα αποτελέσματα της δοκιμής SOLSTICE. Τα λεπτομερή αποτελέσματα που κοινοποιήθηκαν στη συνάντηση TCT το 2021 αποτελούν σημαντική εξέλιξη για μεταμοσχευμένους ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης CMV. Εάν δεν ελεγχθεί, η λοίμωξη / ασθένεια CMV μπορεί να αποτελέσει σοβαρές προκλήσεις. Εάν εγκριθεί η μαριμπαβίρη, έχει τη δυνατότητα να επαναπροσδιορίσει τη θεραπεία του πυρίμαχου CMV μετά τη μεταμόσχευση, ανεξάρτητα από την αντίσταση."

Πρωτογενές τελικό σημείο: Στην 8η εβδομάδα της μελέτης, μεταξύ των παραληπτών μεταμοσχεύσεων που έλαβαν αντιιική θεραπεία για νόσο / λοίμωξη CMV R / R, το ποσοστό των ασθενών που πέτυχαν επιβεβαιωμένη κάθαρση CMV ιών ήταν στην ομάδα θεραπείας με μαριμπαβίρη (55,7%, n=131 / 235) ήταν περισσότερο από το διπλάσιο της συμβατικής ομάδας θεραπείας (23,9%, n=28/117) (95% CI: 32,8%, 22,8-42,7 · pGG lt; 0,001). Η ανάλυση υποομάδας (τυχαίο σύνολο) του πρωτεύοντος τελικού σημείου έδειξε ότι: (1) Μεταξύ των αποδεκτών μεταμόσχευσης στερεών οργάνων (SOT) που έλαβαν αντιική θεραπεία για λοίμωξη / ασθένεια RVR CMV, το 55,6% της ομάδας θεραπείας με μαριμπαβίρη πέτυχε επιβεβαιωμένη εκκαθάριση λοίμωξης από CMV, σε σύγκριση με 26,1% στην ομάδα συμβατικών θεραπειών · (2) Μεταξύ των αποδεκτών μεταμόσχευσης αιμοποιητικών κυττάρων (HCT) που έλαβαν αντιική θεραπεία για λοίμωξη / νόσο CMV R / R, το 55,9% της ομάδας θεραπείας με μαριμπαβίρη πέτυχε επιβεβαιωμένη κάθαρση της ιοιμίας CMV, 20,8% στην ομάδα συμβατικής θεραπείας. (3) Ανεξάρτητα από την αρχική κατηγορία ιικού φορτίου (χαμηλό φορτίο [＜ 9100IU / mL], μεσαίο / υψηλό φορτίο [≥9100IU / mL]), λάβετε αντιιική θεραπεία λοίμωξη R / R CMV / Μεταξύ αποδεκτών μεταμοσχεύσεων με νόσο, υψηλότερο ποσοστό των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με μαριμπαβίρη πέτυχαν επιβεβαιωμένη κάθαρση της βιιμίας CMV την 8η εβδομάδα σε σύγκριση με τη συμβατική ομάδα θεραπείας (ομάδα χαμηλού φορτίου: 62,1% έναντι 24,7%, ομάδα μέσου / υψηλού φορτίου: 43,9% έναντι 21,9%)

Βασικά δευτερεύοντα τελικά σημεία: Τα δεδομένα δείχνουν ότι το maribavir είναι ανώτερο από τα συμβατικά φάρμακα κατά των ιών κατά της εκκαθάρισης της λοίμωξης CMV και της διατήρησης του σχετικού ελέγχου των συμπτωμάτων μέχρι την 16η εβδομάδα. Η ανάλυση των βασικών δευτερευόντων τελικών σημείων (τυχαίο σύνολο) έδειξε ότι μεταξύ των παραληπτών μεταμοσχεύσεων που έλαβαν θεραπεία με μαριμπαβίρη, το 18,7% (44/235) διατήρησε την κάθαρση της CMV και τον έλεγχο των συμπτωμάτων κατά την 16η εβδομάδα της μελέτης, ενώ οι παραλήπτες μεταμοσχεύσεων που έλαβαν συμβατική θεραπεία μεταξύ αυτά, 10,3% (12/117) (p=0,013).

Σε αυτή τη μελέτη, οι αποδέκτες μεταμοσχεύσεων που έλαβαν μαριμπαβίρη παρουσίασαν χαμηλότερες τοξικότητες σχετιζόμενες με τη θεραπεία, οι οποίες είναι συχνές στη συμβατική αντιιική θεραπεία. Συγκεκριμένα, οι λήπτες μοσχεύματος που έλαβαν μαριμπαβίρη είχαν χαμηλότερη συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας που σχετίζεται με τη θεραπεία σε σύγκριση με τους αποδέκτες μοσχεύματος που έλαβαν βαλκανσικλοβίρη /ganciclovir(1,7% [4/234] έναντι 25% [14/56]), σε σύγκριση με τους αποδέκτες μεταμοσχεύσεων που έλαβαν θεραπεία με φοσκαρνέτ, η συχνότητα εμφάνισης οξείας νεφρικής βλάβης που σχετίζεται με τη θεραπεία είναι χαμηλότερη (1,7% [4/234] έναντι 19,1 [9 / 47]). Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών (TEAE) κατά τη διάρκεια οποιουδήποτε επιπέδου θεραπείας στην ομάδα μαριμπαβίρης και στην ομάδα συμβατικής θεραπείας ήταν 97,4% (228/234) και 91,4% (106/116), αντίστοιχα Το TEAE που οδήγησε σε διακοπή ήταν 13,2% (31/234) στην ομάδα μαριμπαβίρης και 31,9% (37/116) στην ομάδα συμβατικών θεραπειών. Υπήρξαν 2 θάνατοι λόγω σοβαρών TEAE που σχετίζονται με τη θεραπεία (1 σε κάθε ομάδα θεραπείας).

Ο Francisco M. Marty, Αναπληρωτής Καθηγητής Ιατρικής στη Ιατρική Σχολή του Χάρβαρντ και Αναπληρωτής Ιατρός στο Brigham and Women's Hospital, δήλωσε: «Είμαστε πολύ ικανοποιημένοι που η δοκιμή SOLSTICE έφτασε στο κύριο τελικό σημείο. Το Maribavir συγκρίθηκε με τα διαθέσιμα αντιιικά θεραπευτικά σχήματα. Μεταξύ των ασθενών που έλαβαν μαριμπαβίρη, περισσότεροι από τους μισούς ασθενείς ήταν σε θέση να αντιμετωπίσουν επιτυχώς τη μόλυνση από CMV εντός 8 εβδομάδων και συγκρίθηκαν με τα διαθέσιμα θεραπευτικά σχήματα κατά των ιών (valganciclovir /ganciclovirκαι foscarnet, αντίστοιχα) Σε σύγκριση με), υπάρχουν λιγότερες ουδετεροπενίες και οξεία νεφρική βλάβη. Αυτά τα νέα ευρήματα αποτελούν σημαντική πρόοδο στην αναζήτηση νέων θεραπειών για τον κυτταρομεγαλοϊό για τους αποδέκτες μεταμοσχεύσεων."

Ο κυτταρομεγαλοϊός (CMV) είναι ένας ιός βήτα έρπη που συνήθως προσβάλλει τον άνθρωπο. 40% -100% του ενήλικου πληθυσμού έχει ορολογικές ενδείξεις προηγούμενης λοίμωξης. Ωστόσο, άτομα με μειωμένο ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να αναπτύξουν σοβαρές ασθένειες, συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που λαμβάνουν ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες που σχετίζονται με διάφορες μεταμοσχεύσεις (συμπεριλαμβανομένων των HCT ή SOT). Το CMV είναι συνήθως λανθάνουσα και ασυμπτωματική στο σώμα, αλλά επανενεργοποιείται κατά τη διάρκεια της ανοσοκαταστολής. Μεταξύ των κατ 'εκτίμηση 200.000 μοσχευμάτων ενηλίκων κάθε χρόνο, το CMV είναι μία από τις πιο συχνές ιογενείς λοιμώξεις σε παραλήπτες μοσχεύματος. Η εκτιμώμενη επίπτωση στους λήπτες μοσχεύματος SOT είναι 16-56% και η επίπτωση στους λήπτες μοσχεύματος HCT είναι 30-70%. Η επανενεργοποίηση του CMV μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές συνέπειες, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας μεταμοσχευμένων οργάνων, και σε ακραίες περιπτώσεις, μπορεί να είναι θανατηφόρα. Οι υπάρχουσες θεραπείες για τη θεραπεία της λοίμωξης από CMV μετά τη μεταμόσχευση μπορεί να εμφανίσουν τοξικότητα, να απαιτήσουν προσαρμογές της δόσης, να χρειαστούν νοσηλεία ή να μην αναστέλλουν επαρκώς τον ιικό πολλαπλασιασμό.

Το Maribavir ανήκει σε μια κατηγορία φαρμάκων που ονομάζονται νουκλεοζίτες βενζιμιδαζόλης, τα οποία μπορούν να στοχεύσουν στην αναστολή της πρωτεΐνης UL97 κινάσης του CMV, επηρεάζοντας έτσι δυνητικά βασικές διεργασίες αναπαραγωγής CMV, συμπεριλαμβανομένης της αντιγραφής του ιού DNA, της έκφρασης του ιικού γονιδίου, της ενθυλάκωσης και της ώριμης επικάλυψης. από τον πυρήνα του μολυσμένου κυττάρου.

Το Maribavir είναι μια από του στόματος βιοδιαθέσιμη αντιική θεραπεία, επί του παρόντος σε κλινική ανάπτυξη φάσης III, η οποία αξιολογεί τη μεταμόσχευση αιμοποιητικών βλαστικών κυττάρων (HSCT) ή στερεά όργανα που συνοδεύονται από λοίμωξη CMV και είναι ανθεκτικά ή ανθεκτικά στα τρέχοντα τυπικά θεραπευτικά φάρμακα CMV Το θεραπευτικό δυναμικό σε μεταμόσχευση ( SOT) παραλήπτες. Προς το παρόν, το maribavir δεν έχει εγκριθεί από καμία χώρα. Στις Ηνωμένες Πολιτείες και την Ευρωπαϊκή Ένωση, στη μαριμπαβίρη χορηγήθηκε Ορφανός Φαρμάκος (ODD) για τη θεραπεία κλινικά σοβαρής CMV ιοιμίας σε ομάδες ασθενών υψηλού κινδύνου και για τη θεραπεία της νόσου CMV σε ανοσοκατεσταλμένους ασθενείς. Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το maribavir έχει επίσης χορηγηθεί Breakthrough Drug Designation (BTD) για τη θεραπεία της λοίμωξης από CMV σε παραλήπτες μοσχεύματος.