Ο πρώτος αναστολέας NAE Pevonedistat της Takeda έχει βραβευτεί με το FDA Breakthrough Drug Qualification!

Η Takeda Pharmaceuticals (Takeda) ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) χορήγησε πρωτοποριακό χαρακτηρισμό φαρμάκων (BTD) για τη θεραπεία ασθενών με υψηλό κίνδυνο μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου (HR-MDS).

Το pevonedistat είναι ένας πρώτης τάξεως αναστολέας ενζύμου ενεργοποίησης NEDD8 (NAE). Έχει τη δυνατότητα να γίνει η πρώτη καινοτόμος θεραπεία για ασθενείς με HR-MDS σε περισσότερο από μια δεκαετία και θα επεκταθεί μέχρι στιγμής για να περιοριστεί σε ομάδες μεθυλίου χαμηλής περιεκτικότητας. Επιλογές θεραπείας για μονοθεραπεία HMA. Ακόμη και με το τρέχον πρόγραμμα θεραπείας, η θεραπευτική επίδραση των ασθενών με HR-MDS είναι ακόμη πολύ χαμηλή.

Το BTD είναι ένα νέο κανάλι αναθεώρησης φαρμάκων που δημιουργήθηκε από το FDA το 2012. Στόχος του είναι να επιταχύνει την ανάπτυξη και την επανεξέταση της θεραπείας σοβαρών ή απειλητικών για τη ζωή ασθενειών και υπάρχουν προκαταρκτικά κλινικά στοιχεία ότι το φάρμακο μπορεί να βελτιώσει σημαντικά την κατάσταση της νόσου σε σύγκριση με υπάρχοντα φάρμακα θεραπείας. Νέο φάρμακο. Τα φάρμακα που λαμβάνονται από BTD μπορούν να λάβουν στενότερη καθοδήγηση, συμπεριλαμβανομένων αξιωματούχων υψηλού επιπέδου της FDA κατά τη διάρκεια της διαδικασίας ανάπτυξης, ώστε να διασφαλιστεί ότι στους ασθενείς παρέχονται νέες επιλογές θεραπείας στο συντομότερο χρονικό διάστημα.

Το FDA χορήγησε το pevonedistat BTD βάσει της τελικής ανάλυσης της μελέτης φάσης ΙΙ του Pevonedistat-2001 (NCT02610777). Η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα του pevonedistat σε συνδυασμό με την αζακιτιδίνη και την αζακιτιδίνη μόνο στη θεραπεία σπάνιων λευχαιμιών (συμπεριλαμβανομένου του HR-MDS). Το FDA εξέτασε πολλαπλά τελικά σημεία, όπως συνολική επιβίωση (OS), επιβίωση χωρίς συμβάντα (EFS), πλήρης ύφεση (CR) και ανεξαρτησία μετάγγισης, καθώς και προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών. Αυτή η διαπίστευση BTD σηματοδοτεί μια πιθανή βελτίωση στην κάλυψη των αναγκών των ασθενών με HR-MDS, για τους οποίους υπάρχουν λίγες επιλογές θεραπείας και περιορισμένα οφέλη.

Τα δεδομένα από τη μελέτη Pevonedistat-2001 ανακοινώθηκαν στην 56η Ετήσια Συνάντηση της ASCO και στην 25η Ετήσια Συνάντηση της EHA. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ των ασθενών με MDS υψηλού κινδύνου (n=67), η ομάδα θεραπείας συνδυασμού αζωσιτιδίνης με pevonedistat ήταν καλύτερη από την ομάδα ενός παράγοντα αζακιτιδίνης σε πολλαπλά τελικά σημεία, όπως: διάμεσο λειτουργικό σύστημα (23,9 μήνες έναντι 19,1 μήνες , p=0,240), διάμεσος EFS (20,2 μήνες έναντι 14,8 μήνες, p=0,045), CR (52% έναντι 27%, p=0,050).

Ο Christopher Arendt, επικεφαλής του Περιφερειακού Τμήματος Ογκολογίας Θεραπείας της Takeda&# 39, δήλωσε: «Το MDS υψηλού κινδύνου σχετίζεται με κακή πρόγνωση, μειωμένη ποιότητα ζωής και υψηλές πιθανότητες μετασχηματισμού σε άλλο επιθετικό καρκίνο, οξεία μυελοειδής λευχαιμία (AML) ). Η εφαρμογή συνδυασμού Pevonedistat και Azazate Glycoside είναι μια πολλά υποσχόμενη μέθοδος θεραπείας και έχει τη δυνατότητα να γίνει η πρώτη νέα ανάπτυξη θεραπείας για MDS υψηλού κινδύνου σε περισσότερα από 10 χρόνια. Ευχαριστούμε το FDA για την αναγνώριση του pevonedistat και τον επείγοντα χαρακτήρα της ανάπτυξης καινοτόμων θεραπειών για την κάλυψη των αναγκών υψηλού κινδύνου MDS. Οι βασικές ανάγκες θεραπείας του επικίνδυνου MDS, αυτή η ομάδα ασθενών έχει λίγες επιλογές."

Το μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο (MDS) είναι ένας σπάνιος τύπος καρκίνου που σχετίζεται με το μυελό των οστών που προκαλείται από μη φυσιολογική παραγωγή κυττάρων αίματος στον μυελό των οστών. Αυτός ο καρκίνος είναι πιο συχνός σε ηλικιωμένους ασθενείς και η διάμεση ηλικία κατά τη διάγνωση κυμαίνεται από 60 έως 74 ετών. Λόγω μη φυσιολογικής παραγωγής κυττάρων αίματος, οι ασθενείς με MDS δεν έχουν αρκετά φυσιολογικά ερυθρά αιμοσφαίρια, λευκά αιμοσφαίρια ή / και αιμοπετάλια στην κυκλοφορία του αίματος τους. Τα συμπτώματα του MDS είναι συνήθως ασαφή και σχετίζονται με χαμηλούς αριθμούς αιμοσφαιρίων και μπορεί να περιλαμβάνουν κόπωση, δύσπνοια, εύκολο μώλωπες ή αιμορραγία, απώλεια όρεξης, αδυναμία, ανοιχτόχρωμο δέρμα, πυρετό και συχνές ή σοβαρές λοιμώξεις.

Το MDS μπορεί να χωριστεί σε διάφορες κατηγορίες, που κυμαίνονται από πολύ χαμηλό έως πολύ υψηλό, καθοριζόμενο από τον αριθμό αίματος, τον αριθμό των βλαστών, τη μετάλλαξη και την κυτταρογενετική. Στο Διεθνές Σύστημα Προγνωστικής Βαθμολογίας (ipsS-R), οι ασθένειες υψηλού κινδύνου ορίζονται ως μεσαίοι, υψηλοί και εξαιρετικά υψηλοί κίνδυνοι και αυτοί οι ασθενείς έχουν κακή πρόγνωση. Περίπου το 40% των ασθενών με HR-MDS μετατρέπονται σε AML, που είναι ένας άλλος κακοήθης όγκος με κακή πρόγνωση.

Μοριακή δομή του pevonedistat (MLN4924) (πηγή εικόνας: medchemexpress.com)

Το pevonedistat είναι ένας πρωτοπόρος αναστολέας ενζύμου ενεργοποίησης NEDD8 (NAE). Σε προκλινικές μελέτες, η αναστολή του ΝΑΕ από την πεβονιστάτη μπλόκαρε την τροποποίηση ορισμένων πρωτεϊνών, οδηγώντας στην καταστροφή της εξέλιξης του κυτταρικού κύκλου και της επιβίωσης των κυττάρων, οδηγώντας στον θάνατο των καρκινικών κυττάρων.

Στη μελέτη φάσης 2 ασθενών με μυελοδυσπλαστικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου (HR-MDS), υψηλού κινδύνου χρόνιας μυελομονοκυτταρικής λευχαιμίας (HR-CMML) και οξείας μυελοειδούς λευχαιμίας (AML) και της μελέτης φάσης 1 ασθενών με AML, η πεβονιστιστή συνδυάστηκε με Α Η ζασιτιδίνη εμφανίζει καλή κλινική δραστηριότητα.

Επί του παρόντος, η pevonedistat αξιολογείται σε μια μελέτη φάσης 3 για θεραπεία πρώτης γραμμής ασθενών HR-MDS, HR-CMML και AML που δεν είναι επιλέξιμοι για μεταμόσχευση ή χημειοθεραπεία εντατικής επαγωγής. Επιπλέον, το pevonedistat αξιολογείται σε μια μελέτη φάσης 2 σε συνδυασμό με αζακιτιδίνη και βενετοκλάξ για τη θεραπεία ασθενών με ακατάλληλη AML.