Ο πρώτος προφορικός PKR Allosteric Activator Mitapivat έλαβε κριτική προτεραιότητας από τον αμερικανικό FDA!

Η Agios Pharmaceuticals ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) δέχτηκε και έδωσε προτεραιότητα επανεξέταση για τη νέα εφαρμογή φαρμάκων mitapivat' για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεπάρκεια πυροσταφυλικής κινάσης (PKD). Ο FDA έχει ορίσει το" Prescription Drug User Fees Act" Η ημερομηνία -στόχος δράσης (PDUFA) είναι 17 Φεβρουαρίου 2022.

Τον Ιούνιο του τρέχοντος έτους, η Agios υπέβαλε έγγραφα αίτησης μάρκετινγκ mitapivat' στον αμερικανικό FDA και τον EMA της ΕΕ. Στην Ευρωπαϊκή Ένωση, η αίτηση άδειας κυκλοφορίας (ΜΑΑ) του mitabivat για τη θεραπεία της PKD έγινε επίσης αποδεκτή από τον EMA και έχει ξεκινήσει η διαδικασία επανεξέτασης της MAA.

Εάν εγκριθεί, το mimapivat θα γίνει η πρώτη θεραπεία τροποποίησης της νόσου (DMT) για τη θεραπεία της PKD. Τα δεδομένα από τις κλινικές δοκιμές φάσης 3 έδειξαν ότι σε ενήλικες ασθενείς με PKD (συμπεριλαμβανομένων των ασθενών που δεν έλαβαν τακτική μετάγγιση αίματος και των ασθενών που έλαβαν τακτικές μεταγγίσεις αίματος), το βάρος της μετάγγισης αίματος μειώθηκε σημαντικά μετά τη θεραπεία με mitabivat.

Το mitapivat είναι ένας πρώτης κατηγορίας, στοματικός, μικρού μορίου αλλοστερικός ενεργοποιητής που βρίσκεται υπό έρευνα, ο οποίος είναι δραστικός έναντι άγριου τύπου και διαφόρων μεταλλαγμένων ενζύμων PKR. Η PKD είναι μια εξουθενωτική σπάνια, ισόβια αιμολυτική αναιμία, η οποία χαρακτηρίζεται από σοβαρές επιπλοκές που επηρεάζουν πολλά όργανα ανεξάρτητα από την κατάσταση μετάγγισης αίματος του ασθενούς'. Το PKD μπορεί να προκαλέσει χρόνια κόπωση, αιμολυτική κρίση, χολόλιθους, σπληνομεγαλία, κίρρωση του ήπατος, πνευμονική υπέρταση και οστεοπόρωση. Το βάρος της ασθένειας μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα του ασθενούς' να διαχειρίζεται την εργασία και άλλες καθημερινές δραστηριότητες, καθώς και την ψυχική υγεία.

Η Sarah Gheuens, MD, ανώτερη αντιπρόεδρος κλινικής ανάπτυξης και εισερχόμενη επικεφαλής ιατρός του Αγίου, δήλωσε:" Η αποδοχή του mitabivat NDA από τον FDA' για αναθεώρηση προτεραιότητας αντιπροσωπεύει ένα σημαντικό ορόσημο στην ταχεία παροχή της πρώτης πιθανής θεραπείας τροποποίησης νόσου για ασθενείς με PKD. Η PKD είναι μια χρόνια ισόβια αιμολυτική αναιμία που χαρακτηρίζεται από σοβαρές επιπλοκές που επηρεάζουν πολλά όργανα. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με τον FDA κατά τη διαδικασία αναθεώρησης και θα συνεχίσουμε να εφαρμόζουμε την παγκόσμια στρατηγική μας για να διασφαλίσουμε ότι μπορούμε γρήγορα μετά την έγκριση να παρέχουμε micapivat σε ασθενείς και παρόχους υγειονομικής περίθαλψης."

Η κανονιστική εφαρμογή mitapivat' βασίζεται στα αποτελέσματα 2 βασικών κλινικών μελετών φάσης 3 (ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ, ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΣΗ-Τ). Η μελέτη ACTIVATE πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με PKD που δεν έλαβαν τακτικές μεταγγίσεις αίματος. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφτασε στο κύριο καταληκτικό σημείο: το 40% των ασθενών στην ομάδα θεραπείας με mitapivat πέτυχε ύφεση αιμοσφαιρίνης (ορίζεται ως συνεχής αύξηση της αιμοσφαιρίνης από τα αρχικά επίπεδα ≥1,5 g/dL), ενώ η ομάδα του εικονικού φαρμάκου είναι 0 (δύο -πλευρικής p<, 0.0001).

Η μελέτη ACTIVATE-T πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με PKD που έλαβαν τακτικές μεταγγίσεις αίματος. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι το 37% (n=10) των ασθενών πέτυχε μείωση κατά ≥33% (μόνο) του φορτίου μετάγγισης αίματος σε σύγκριση με την ιστορική επιβάρυνση μετάγγισης αίματος του ατόμου κατά τη διάρκεια της σταθερής δόσης 24 εβδομάδων. Πλευρά p=0.0002), το 22% (n=6) των ασθενών δεν έκανε μετάγγιση αίματος. Σε 2 μελέτες, η ασφάλεια του mitabivat ήταν συνεπής με τα προηγούμενα αναφερόμενα δεδομένα.

Σύμφωνα με τα αποτελέσματα των δοκιμών ACTIVATE και ACTIVATE-T φάσης 3, το mitapivat έχει τη δυνατότητα να έχει σημαντικό αντίκτυπο στους ασθενείς με PKD. Επί του παρόντος, οι θεραπευτικές επιλογές για την PKD είναι πολύ περιορισμένες και το mitabivat έχει αποδειχθεί ότι έχει πιθανά κλινικά οφέλη για τους ασθενείς με PKD, ανεξάρτητα από το φορτίο μετάγγισης αίματος.

Μια ολοκληρωμένη ανάλυση των δεδομένων από τις δύο μελέτες (συμπεριλαμβανομένων των αποτελεσμάτων των αναφορών ασθενών [PRO]) ανακοινώθηκε πρόσφατα στο διαδικτυακό συνέδριο της Ευρωπαϊκής Ένωσης Αιματολογίας (EHA). Προς το παρόν, ο Agios διεξάγει μια εκτεταμένη μελέτη σε ενήλικες ασθενείς με PKD που είχαν συμμετάσχει προηγουμένως στη μελέτη ACTIVATE ή στη μελέτη ACTIVATE-T για να αξιολογήσει τη μακροπρόθεσμη ασφάλεια, ανεκτικότητα και αποτελεσματικότητα της θεραπείας με mitapivat.

Η χημική δομή του mitapivat (πηγή εικόνας: rechemscience.com)

Η ανεπάρκεια πυροσταφυλικής κινάσης (PKD) είναι μια σπάνια γενετική ασθένεια που εκδηλώνεται ως χρόνια αιμολυτική αναιμία, η οποία είναι η επιταχυνόμενη καταστροφή των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Η γενετική μετάλλαξη του γονιδίου PKR οδηγεί σε έλλειψη κυτταρικής ενέργειας στα ερυθρά αιμοσφαίρια, η οποία εκδηλώνεται με μειωμένη δραστηριότητα ενζύμου πυροσταφυλικής κινάσης (ΡΚ), μειωμένα επίπεδα τριφωσφορικής αδενοσίνης (ΑΤΡ) και μεταβολίτες ανάντη (συμπεριλαμβανομένου του 2,3-DPG [2,3-διφωσφορική γλυκερόλη) εστέρας]) συσσώρευση.

Το PKD μπορεί να προκαλέσει σοβαρές επιπλοκές, συμπεριλαμβανομένων των χολόλιθων, της πνευμονικής υπέρτασης, της εξωμυελικής αιματοποίησης, της οστεοπόρωσης, της υπερφόρτωσης σιδήρου και των συνεπειών του, που μπορεί να συμβούν ανεξάρτητα από το βαθμό αναιμίας ή το βάρος της μετάγγισης αίματος. Το PKD μπορεί επίσης να προκαλέσει προβλήματα ποιότητας ζωής, συμπεριλαμβανομένων των εργασιακών και σχολικών δραστηριοτήτων, της κοινωνικής ζωής και των προκλήσεων της συναισθηματικής υγείας.

Οι τρέχουσες στρατηγικές θεραπείας PKD, συμπεριλαμβανομένης της μετάγγισης ερυθρών αιμοσφαιρίων και της σπληνεκτομής, σχετίζονται με βραχυπρόθεσμους και μακροπρόθεσμους κινδύνους, όπως υπερφόρτωση σιδήρου, θρόμβους αίματος και αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης. Προς το παρόν δεν υπάρχει εγκεκριμένη θεραπεία PKD.