Το πρώτο συζυγές πεπτιδίου-φαρμάκου Pepaxto στη θεραπεία του πολλαπλού μυελώματος Φάσης 3 Κλινικές δοκιμές--2/2

Ο Διευθύνων Σύμβουλος της Oncopides, Marty J Duvall, δήλωσε:"Τα ερευνητικά αποτελέσματα του OCEAN που παρουσιάστηκαν προφορικά στη συνάντηση του IMW αντιπροσωπεύουν ένα σημαντικό ορόσημο. Είμαστε σίγουροι για τα ερευνητικά δεδομένα του OCEAN και θα συνεργαστούμε στενά με τον FDA για την επίλυση της ρυθμιστικής κατάστασης της Pepaxto."

Το Pepaxto (melflufen) είναι ένα μολύβδινο φάρμακο από το Oncopeptides' ιδιόκτητη πλατφόρμα συζυγούς πεπτιδίου-φαρμάκου (PDC). Αυτό είναι ένα PDC πρώτης κατηγορίας που στοχεύει την αμινοπεπτιδάση. Το αποτελεσματικό φορτίο του αλκυλιωτικού παράγοντα μελφαλάνη (γνωστό και ως μελφαλάνη) μεταφέρεται γρήγορα στα καρκινικά κύτταρα. Λόγω της υψηλής λιποφιλικότητάς του, το melflufen μπορεί να απορροφηθεί γρήγορα από τα κύτταρα του μυελώματος. Μόλις εισέλθει στο κύτταρο, το συζευγμένο πεπτίδιο του melflufen θα διασπαστεί από την αμινοπεπτιδάση αμέσως, απελευθερώνοντας τον υδρόφιλο αλκυλιωτικό παράγοντα για να φορτώσει τη μελφαλάνη και θα παγιδευτεί στο κύτταρο, προκαλώντας περαιτέρω εισροή και λύση του melflufen μέχρι να καταναλωθεί το κύτταρο All εξωτερικό melflufen.

Το Melflufen ενεργοποιείται από την αμινοπεπτιδάση, η οποία υπάρχει σε όλα τα ανθρώπινα κύτταρα, αλλά υπερεκφράζεται σε πολλούς καρκίνους, συμπεριλαμβανομένου του μυελώματος. Η αμινοπεπτιδάση παίζει βασικό ρόλο στην επιδιόρθωση του DNA, τον κυτταρικό πολλαπλασιασμό, τον προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο και την αγγειογένεση του όγκου. Σε πειράματα in vitro, λόγω της αύξησης της συγκέντρωσης του αλκυλιωτικού παράγοντα μελφαλάνη που κατακρατείται στο κύτταρο, η μελφαλάνη είναι 50 φορές πιο ισχυρή από τη μελφαλάνη στα κύτταρα μυελώματος και μπορεί να προκαλέσει γρήγορα μη αναστρέψιμη βλάβη του DNA στα κύτταρα μυελώματος, οδηγώντας σε απόπτωση. Σε προκλινικές μελέτες, το melflufen έχει δείξει κυτταροτοξικές επιδράσεις σε κύτταρα μυελώματος ανθεκτικά σε μια ποικιλία άλλων θεραπειών (συμπεριλαμβανομένων των αλκυλιωτικών παραγόντων) και έχει επίσης αποδειχθεί ότι αναστέλλει την επαγωγή επιδιόρθωσης και την αγγειογένεση DAN σε προκλινικές μελέτες.

Δεδομένα κλινικής μελέτης Pepaxto Βασικής Φάσης 2 HORIZON

Η έγκριση της Pepaxto' βασίζεται στα αποτελέσματα της βασικής μελέτης Φάσης II HORIZON. Αυτή η μελέτη αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια της ενδοφλέβιας χορήγησης melflufen σε συνδυασμό μεδεξαμεθαζόνηστη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (ΜΜ) που έχουν λάβει πολλαπλά σχήματα και έχουν κακή πρόγνωση. Συνολικά 157 ασθενείς εντάχθηκαν στη μελέτη, εκ των οποίων οι 97 ήταν ανθεκτικοί σε τρεις τύπους φαρμάκων, είχαν λάβει τουλάχιστον 4 θεραπείες και η νόσος τους επηρεάστηκε από τουλάχιστον έναν αναστολέα πρωτεασώματος, έναν ανοσοτροποποιητή και ένα μονομερές αντι-CD38 . Ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΜΜ που δεν ανταποκρίνονται στη θεραπεία.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι μεταξύ των 97 ασθενών, το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) ήταν 23,7%, και η διάμεση διάρκεια ανταπόκρισης (DOR) ήταν 4,2 μήνες. Επιπλέον, το melflufen σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη έδειξε θεραπευτική δράση σε ασθενείς με εξωμυελική νόσο (EMD, 41% των 97 ασθενών), η οποία είναι μια επιθετική και ανθεκτική στα φάρμακα ασθένεια με κακή πρόγνωση.

Συμπέρασμα: Ο συνδυασμός melflufen καιδεξαμεθαζόνηθα παρέχει μια σημαντική θεραπευτική επιλογή για ενήλικες ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΜΜ που είναι δύσκολο να αντιμετωπιστούν και έχουν κακή πρόγνωση, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με ανθεκτικό μυέλωμα τριών φαρμάκων και εξωμυελικών παθήσεων (EMD). )υπομονετικος. Σε αυτή τη μελέτη, το melflufen+δεξαμεθαζόνηΗ θεραπευτική αγωγή έδειξε διαρκή ύφεση και βάθυνε με την παράταση του χρόνου θεραπείας, γεγονός που δείχνει ότι οι ασθενείς μπορούν να επωφεληθούν από τη μακροχρόνια θεραπεία.