Η πρώτη φάση 3 πυρηνική εξαγωγή αναστολέας Xpovio έχει σημαντική επίδραση, και Atengene εισάγεται στην Κίνα!

Η Karyopharm Therapeutics, συνεργάτης της Antengene, ανακοίνωσε πρόσφατα τα θετικά αποτελέσματα της φάσης 3 μέρος της τυχαιοποιημένης, διπλής τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο, μελέτης crossover SEAL στην Ετήσια Συνάντηση της Εταιρείας Ογκολογίας Συνδετικού Ιστού 2020 (CTOS 2020). Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με προχωρημένο μη διαφορευτικό λιποσάρκωμα που είχαν προηγουμένως λάβει τουλάχιστον δύο θεραπείες και αξιολόγησε την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Xpovio (sellinexor) ως μονοθεραπεία σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφθασε στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο και το Xpovio παρέτεινε σημαντικά την επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Τα αποτελέσματα της μελέτης SEAL σηματοδότησαν τα πρώτα θετικά κλινικά δεδομένα σε προχωρημένο στάδιο του Xpovio σε συμπαγείς όγκους, τονίζοντας τη σημαντική πρόοδο του μελλοντικού δυναμικού του φαρμάκου σε άλλες στερεές ενδείξεις όγκου. Με βάση τα αποτελέσματα της μελέτης, Karyopharm σχεδιάζει να υποβάλει μια νέα αίτηση φαρμάκων (NDA) στο FDA των ΗΠΑ κατά το πρώτο τρίμηνο του 2021, ζητώντας έγκριση για Xpovio για τη θεραπεία ασθενών με dedifferentiated λιποσάρκωμα. Εάν εγκριθεί, το Xpovio θα γίνει το πρώτο από του στόματος μη χημειοθεραπευτικό φάρμακο για τη θεραπεία του αποδιαφοροπιθειωμένου λιποσάρκωμα. Τα ενθαρρυντικά δεδομένα από την έρευνα SEAL παρέχει επίσης πρόσθετη θεωρητική βάση για την προώθηση της κλινικής ανάπτυξης Του Xpovio σε άλλες στερεές ενδείξεις όγκων, συμπεριλαμβανομένου του καρκίνου του ενδομητρίου, του γλοιοβλάστωμα, του καρκίνου του πνεύμονα και άλλων που υποβάλλονται επί του παρόντος σε κλινικό καρκίνο της έρευνας.

Τα συγκεκριμένα δεδομένα που δημοσιεύθηκαν στη συνεδρίαση του CTOS 2020 έδειξαν ότι η διάμεση PFS στην ομάδα του XPovio ήταν 2,83 μήνες και ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν 2,07 μήνες (HR=0,70, p=0,023). Τα δεδομένα αυτά δείχνουν ότι η θεραπεία με Xpovio μειώνει τον κίνδυνο εξέλιξης της νόσου ή θανάτου κατά 30% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Το εκτιμώμενο ποσοστό επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) 6 μηνών ήταν 23,9% στην ομάδα του XPovio και 13,9% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. το εκτιμώμενο 12μηνο ποσοστό επιβίωσης της PFS ήταν 8,4% στην ομάδα του XPovio και 2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Το 7,5% των ασθενών στην ομάδα του Xpovio είχαν επιβάρυνση της νόσου (μετρούμενο με το μέγεθος της βλάβης-στόχου) μειωμένο κατά ≥15%, και κανένας ασθενής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου δεν έφθασε σε αυτό το επίπεδο.

Η μελέτη επέτρεψε σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και είχαν αντικειμενική εξέλιξη της νόσου να μεταφερθούν στην ομάδα θεραπείας του Xpovio. Σε σύγκριση με εκείνους που εντάχθηκαν στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου από την αρχή της μελέτης και δεν μεταφέρθηκαν ποτέ στην ομάδα θεραπείας του Xpovio, η διάμεση συνολική επιβίωση (OS) των ασθενών που έλαβαν Xpovio έδειξε τάση βελτίωσης: ασθενείς που έλαβαν Xpovio, διάμεσος Η συνολική επιβίωση (OS) ήταν 9, 99 μήνες, ενώ το διάμεσο os των ασθενών που δεν είχαν λάβει ποτέ θεραπεία με Xpovio ήταν 9, 07 μήνες (HR=0,69; p=0,122).

Σε αυτή τη μελέτη, η ασφάλεια του Xpovio είναι συνεπής με προηγούμενες κλινικές μελέτες. Σε σύγκριση με κλινικές μελέτες για τη θεραπεία ασθενών με πολλαπλό μυέλωμα και διάχυτο λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων (DLBCL), υπάρχουν λιγότερες αιματολογικές και μολυσματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Στη μελέτη, οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία (AE) ήταν κυτταροπενία και γαστρεντερικά και σωματικά συμπτώματα. Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελεγχθούν με προσαρμογή της δόσης ή/και τυπική υποστηρικτική φροντίδα. Οι συχνότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη μη αιματολογική θεραπεία ήταν ναυτία (81%), απώλεια όρεξης (60%), κόπωση (51%) και έμετος (49%), κυρίως βαθμού 1 και 2 εκδηλώσεις. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες βαθμού 3 και 4 ήταν αναιμία (19%), υπονατριαιμία (11%), θρομβοπενία (10%), και κόπωση (10%).

Mrinal M. Gounder, επικεφαλής ερευνητής της μελέτης SEAL και θεράπων ιατρός στο Sloan Kettering Cancer Center Sarcoma Υπηρεσία και Ανάπτυξη Θεραπεία Κέντρο Εξυπηρέτησης, δήλωσε: "Dedifferentiated λιποσάρκωμα είναι μια ιδιαίτερα επιθετική όγκο που εμφανίζεται στον ανθρώπινο λιπώδη ιστό. Σχετίζεται με υψηλό ποσοστό μετάστασης, υποτροπής και θνησιμότητας. Δυστυχώς, υπάρχουν λίγες αποτελεσματικές επιλογές θεραπείας για ασθενείς με προχωρημένη νόσο. Τα δεδομένα που παρουσιάστηκαν στη συνεδρίαση του CTOS 2020 έδειξαν ότι σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου, ο διάμεσος αριθμός των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με Xpovio δεν ήταν προοδευτική επιβίωση (PFS) έχει βελτιωθεί στατιστικά σημαντικά. Για αυτούς τους ασθενείς, η επέκταση της PFS είναι ένας σημαντικός κλινικός στόχος, επειδή η ταχεία ανάπτυξη αυτής της ασθένειας μεταφράζεται συχνά σε πρόωρο θάνατο."

Ο Δρ Sharon Shacham, Πρόεδρος και Επικεφαλής Επιστημονικός Διευθυντής της Karyopharm, δήλωσε: «Είμαστε στην ευχάριστη θέση να μοιραστώ μαζί σας τα σημαντικά αποτελέσματα της φάσης SEAL 3 μέρος της μελέτης. Αυτό είναι το πρώτο, προηγμένα κλινικά δεδομένα του Xpovio σε στερεές ενδείξεις όγκου. Πιστεύουμε ότι αυτά τα δεδομένα είναι ισχυρά. Αυτό υποστηρίζει το στόχο μας για την ανάπτυξη Xpovio δύο φορές την εβδομάδα ως μια αποτελεσματική, βολική, και νέα από του στόματος θεραπεία για την επέκταση της επιβίωσης χωρίς εξέλιξη (PFS) των ασθενών με προχωρημένη unresectable dedifferentiated λιποσάρκωμα. Εξετάζουμε αυτά τα δεδομένα είμαι ιδιαίτερα ενθουσιασμένος επειδή Xpovio είναι η πρώτη από του στόματος θεραπεία για να δείξει δραστηριότητα σε ασθενείς με προηγουμένως θεραπεία liposarcoma. Ανυπομονούμε να υποβάλουμε μια νέα αίτηση φαρμάκων στην Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) κατά το πρώτο τρίμηνο του 2021 (NDA), ζητώντας έγκριση για Xpovio για τη θεραπεία των ασθενών στη μελέτη SEAL. Εάν εγκριθεί, το Xpovio θα γίνει το πρώτο από του στόματος μη χημειοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ασθενών με αποδιαφοροπαιωμένο λιποσάρκωμα."

Το Xpovio είναι ένας πρώτος στην κατηγορία, εκλεκτικός αναστολέας πυρηνικών εξαγωγών (SINE). Τον Αύγουστο του 2018, η Deqi Pharmaceutical και η Karyopharm Therapeutics κατέληξαν σε στρατηγική συνεργασία για την από κοινού ανάπτυξη 4 καινοτόμων από του στόματος φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένων 3 ανταγωνιστών του SINE XPO1 Xpovio (selinexor), του eltanexor, του verdinexor και ενός αναστολέα διπλού στόχου PAK4 και NAMPT KPT -9274. Τον Ιανουάριο του 2019, το ATG-010 (Xpovio) έλαβε κλινική έγκριση στην Κίνα για τη θεραπεία του πυρίμαχου και υποτροπιασμένου πολλαπλού μυελώματος. Αυτό το φάρμακο είναι επίσης ο πρώτος εκλεκτικός αναστολέας πυρηνικών εξαγωγών που αναπτύχθηκε στην κινεζική αγορά για το πολλαπλό μυέλωμα (ΗΝΗ).

Το δραστικό φαρμακευτικό συστατικό του Xpovio είναι το selinexor, το οποίο είναι μια πρωτοποριακή, από του στόματος, επιλεκτική ένωση αναστολέων πυρηνικών εξαγωγών (SINE) που δεσμεύει και αναστέλλει την πυρηνική εξαγωγική πρωτεΐνη XPO1 (γνωστή και ως CRM1), με αποτέλεσμα την πρωτεΐνη καταστολής όγκων στον πυρήνα Συσσώρευση, η οποία θα επανεκκινήσει και θα ενισχύσει τη λειτουργία του καταρκοποιητή όγκου τους, οδηγώντας σε επιλεκτική απόπτωση των καρκινικών κυττάρων χωρίς σημαντικό αντίκτυπο στα φυσιολογικά κύτταρα.

Στις Ηνωμένες Πολιτείες, το Xpovio έχει εγκριθεί από το FDA για 2 ενδείξεις όγκου για τη θεραπεία πενταπλάσιου πυρίμαχου πολλαπλού μυελώματος (MM) και υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού διάχυτου μεγάλου λεμφώματος Β-κυττάρων (DLBCL), συγκεκριμένα: ( 1) Σε συνδυασμό με δεξαμεθαζόνη, που χρησιμοποιούνται για υποτροπές που έχουν λάβει τουλάχιστον 4 θεραπείες στο παρελθόν και είναι ανθεκτικά σε τουλάχιστον 2 αναστολείς πρωτεασώματος (PI) , τουλάχιστον 2 ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες (IMiD) και ένα μονοκλωνικό αντίσωμα κατά του CD38 Ασθενείς με ανθεκτικό πολλαπλό μυέλωμα (RRMM). (2) Για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με υποτροπιάζον ή ανθεκτικό DLBCL που έχουν λάβει τουλάχιστον 2 συστηματικές θεραπείες, συμπεριλαμβανομένου του DLCBL που προκαλείται από οζώδες λέμφωμα (FL).

Αξίζει να σημειωθεί ότι το Xpovio είναι ο πρώτος και μοναδικός αναστολέας των πυρηνικών εξαγωγών (SINE) που εγκρίθηκε από το FDA. Αυτό το φάρμακο είναι επίσης το πρώτο εγκεκριμένο φάρμακο για το νέο στόχο του μυελώματος (XPO1) από το 2015. Επιπλέον, το Xpovio είναι επί του παρόντος η μόνη από του στόματος θεραπεία ενός παράγοντα που έχει εγκριθεί για τη θεραπεία του υποτροπιάζοντος ή ανθεκτικού DLBCL.

Επί του παρόντος, συμπληρωματική νέα εφαρμογή φαρμάκων Xpovio (sNDA) για τη θεραπεία δεύτερης γραμμής του πολλαπλού μυελώματος είναι υπό εξέταση από το FDA των ΗΠΑ. Εάν εγκριθεί, Xpovio θα παρέχει ένα σημαντικό συμπλήρωμα στο μοντέλο θεραπείας για τους ασθενείς με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική MM. Επί του παρόντος, Karyopharm αξιολογεί τις δυνατότητες του selinexor για τη θεραπεία μιας σειράς αιματολογικών κακοηθειών και στερεών όγκων σε πολλαπλές μέσα έως αργά κλινικές μελέτες, συμπεριλαμβανομένου του πολλαπλού μυελώματος (MM), διάχυτο μεγάλο λέμφωμα Β-κυττάρων (DLBCL), λιποσάρκωμα (SEAL) Research), καρκίνος του ενδομητρίου, υποτροπιάζουσα γλοιοβλάτο.