Η FDA των ΗΠΑ επιχορηγήσεις AstraZeneca Enhertu μια σημαντική ανακάλυψη προσόντων φαρμάκων, η οποία θα επαναπροσδιορίσει γαστρική θεραπεία του καρκίνου!

AstraZeneca και εταίρος Daiichi Sankyo ανακοίνωσε πρόσφατα ότι η Αμερικανική Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) έχει χορηγήσει HER2 στοχοθετημένο συζευγμένο φάρμακο αντισωμάτων (ADC) Enhertu (fam-trasuzumab deruxtecan-nxki, DS-8201) Πρωτοποριακή προσόν φαρμάκων (BTD) για τη θεραπεία ασθενών με her2-θετικό, μη ασφαλές ή μεταστατικό γαστρικό ή γαστροοισοφαγικό ς κόμβος αδενοκαρκινώματος που έχουν προηγουμένως λάβει τουλάχιστον 2 σχήματα (συμπεριλαμβανομένης της τραστουζουμάμπης, τραστουζουμάμπη).

Η Enhertu έλαβε την πρώτη παρτίδα στον κόσμο τον Δεκέμβριο του 2019 στις Ηνωμένες Πολιτείες: Η FDA επιτάχυνε την έγκριση του Enhertu για ενήλικες ασθενείς με her2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού που έχουν λάβει 2 ή περισσότερα αντι-HER2 φάρμακα σε μεταστατική νόσο. Στην Ιαπωνία, ο Enhertu έλαβε υπό όρους έγκαιρη έγκριση από το Υπουργείο Υγείας, Εργασίας και Πρόνοιας (MHLW) τον Μάρτιο του 2020 για τη θεραπεία ασθενών με HER2-θετικό, μη ασφαλτοστατικό ή μεταστατικό καρκίνο του μαστού που υποτροπίασαν μετά από προηγούμενη χημειοθεραπεία (περιορίζεται στο πρότυπο Ασθενείς που είναι αναποτελεσματικοί ή μη ανεκτικοί στη θεραπεία).

Αξίζει να σημειωθεί ότι αυτό το BTD είναι η δεύτερη φορά που η FDA των ΗΠΑ χορηγείται Enhertu BTD, τονίζοντας τις δυνατότητες του φαρμάκου στη θεραπεία πολλαπλών HER2 με γνώμονα τους καρκίνους. Το 2017, η FDA χορήγησε θεραπεία Enhertu για BTD σε ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό καρκίνο του μαστού. Στην Ιαπωνία, Enhertu έχει χορηγηθεί SAKIGAKE (καινοτόμο φάρμακο) προσόντα για τη θεραπεία του HER2-θετικό μεταστατικό γαστρικό καρκίνο από MHLW. Μόλις πρόσφατα, Daiichi Sankyo υπέβαλε αίτηση Enhertu για συμπληρωματικά νέα φάρμακα (sNDA) για τη θεραπεία του HER2-θετικό μεταστατικό γαστρικό καρκίνο σε MHLW. Η SNDA θα ολοκληρώσει μια ταχεία αναθεώρηση εντός ενός χρονοδιαγράμματος 6 μηνών.

Ο γαστρικός καρκίνος είναι η τρίτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο και το 5ετές ποσοστό επιβίωσης για μεταστατική νόσο είναι 5%. Περίπου το 20% των γαστρικών καρκίνων είναι HER2-θετικό. Επί του παρόντος, για ασθενείς με HER2-θετικό μεταστατικό γαστρικό καρκίνο και υποτροπιάζοντες ασθενείς που έχουν προχωρήσει μετά τη θεραπεία με τραστουζουμάμπη (τραστουζουμάμπη, ένα μονοκλωνικό αντίσωμα με her2), οι επιλογές θεραπείας είναι περιορισμένες και δεν υπάρχει εγκεκριμένο πρόγραμμα στόχευσης HER2. Εάν εγκριθεί, Enhertu θα είναι το πρώτο φάρμακο ADC για τη θεραπεία HER2-θετικό γαστρικό καρκίνο, και θα φέρει σημαντικές θεραπευτικές προόδους σε αυτόν τον τύπο καρκίνου.

Ο José Baselga, εκτελεστικός αντιπρόεδρος της ογκολογικής έρευνας και ανάπτυξης της AstraZeneca, δήλωσε: «Επί του παρόντος, υπάρχουν περιορισμένες θεραπευτικές επιλογές για her2-θετικούς μεταστατικούς ασθενείς με γαστρικό καρκίνο και υποτροπιάζοντες ασθενείς, και δεν υπάρχουν εγκεκριμένα φάρμακα με στόχο το HER2. Ανυπομονούμε να συνεργαστούμε με το FDA για την περαιτέρω διερεύνηση Enhertu ως μια σημαντική νέα θεραπεία για καταστροφικές ασθένειες και τις δυνατότητες του πρώτου αντισωμάτων συζευγμάτων (ADC). "

Breakthrough Drug Qualification (BTD) είναι ένα νέο κανάλι αναθεώρηση φαρμάκων που δημιουργήθηκε από το FDA το 2012 για να επιταχύνει την ανάπτυξη και την αναθεώρηση των θεραπειών για σοβαρές ή απειλητικές για τη ζωή ασθένειες, και υπάρχουν προκαταρκτικές κλινικές αποδείξεις ότι το φάρμακο είναι συγκρίσιμο με τα υπάρχοντα θεραπευτικά φάρμακα Νέα φάρμακα που μπορούν να βελτιώσουν σημαντικά την κατάσταση. Η απόκτηση btd φάρμακα μπορεί να πάρει πιο στενή καθοδήγηση, συμπεριλαμβανομένων των ανώτερων υπαλλήλων fda κατά τη διάρκεια της έρευνας και της ανάπτυξης. Η νέα ανασκόπηση της αγοράς φαρμάκων είναι επιλέξιμη για κυλιόμενη επανεξέταση και επανεξέταση προτεραιότητας για να εξασφαλιστεί ότι οι ασθενείς τεύγνονται με νέες επιλογές θεραπείας στο συντομότερο χρονικό διάστημα.

Η FDA απένειμε enhertu BTD με βάση τα δεδομένα από την καταχωρημένη φάση ΙΙ DESTINY-Γαστρικό01 δοκιμή και τα δεδομένα από τη φάση Ι δοκιμή που δημοσιεύθηκε στο The Lancet Ογκολογία.

Destiny-Γαστρικό01 είναι μια ανοικτή, πολυκεντρική, καταχωρημένη φάση ΙΙ δοκιμή εγγραφής 189 ασθενείς με HER2-θετικό προχωρημένο γαστρικό καρκίνο ή γαστροοισοφαγικό αδενοκαρκίνωμα σύνδεσης (ορίζεται ως: IHC3 + ή IHC2 + / ISH +) από την Ιαπωνία και την Κορέα. Ο ασθενής είχε προηγουμένως λάβει 2 ή περισσότερα σχήματα (συμπεριλαμβανομένης της χημειοθεραπείας 5- FU, της πλατίνας, της τραστουζουμάμπης) αλλά η κατάσταση προχώρησε. Στη μελέτη, οι ασθενείς εκχωρήθηκαν τυχαία σε αναλογία 2: 1 και έλαβαν Enhertu (6,4 mg / kg) ή χημειοθεραπεία που επιλέχτηκε από τον ερευνητή (πακλιταξέλη ή μονοθεραπεία με ιρινοτεκάνη) κάθε τρεις εβδομάδες. Το κύριο καταληκτικό σημείο είναι το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR), το βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο είναι η συνολική επιβίωση (OS) και άλλα δευτερεύοντα τελικά σημεία περιλαμβάνουν: επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS), διάρκεια ύφεσης (DOR), ποσοστό ελέγχου της νόσου (DCR), Χρόνος έως αποτυχία θεραπείας (TTF), φαρμακοκινητική (PK) και τελικό σημείο ασφαλείας.

Τα αποτελέσματα έδειξαν ότι η μελέτη έφθασε στο πρωτεύον καταληκτικό σημείο και στο βασικό δευτερεύον καταληκτικό σημείο: Σε σύγκριση με την ομάδα χημειοθεραπείας, η ομάδα θεραπείας enhertu πέτυχε στατιστικά και κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στο ποσοστό αντικειμενικής ανταπόκρισης (ORR) και τη συνολική επιβίωση (OS). Στη μελέτη, η συνολική ασφάλεια και η ανεκτικότητα του Enhertu ήταν συνεπείς με τις δοκιμές φάσης Ι που είχαν δημοσιευθεί προηγουμένως. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (≥30%, οποιοσδήποτε βαθμός) ήταν αιματολογία και γαστρεντερικό σωλήνα, συμπεριλαμβανομένου του μειωμένου αριθμού ουδετερόφιλων, αναιμίας, ναυτίας και μειωμένης όρεξης. Η μελέτη ανέφερε διάμεση πνευμονοπάθεια σχετιζόμενη με τη θεραπεία (ILD) και πνευμονία, κυρίως βαθμού 1 και βαθμού 2, 2 περιπτώσεις στον βαθμό 3 και 1 περίπτωση στον βαθμό 4. Στη δοκιμή Φάσης Ι ή στη δοκιμή DESTINY-Γαστρική01, δεν παρουσιάστηκε θάνατος ασθενών με γαστρικό καρκίνο που σχετίζονται με ILD (βαθμού 5).

Τα πλήρη αποτελέσματα της μελέτης θα ανακοινωθούν στην εικονική συνάντηση του 2020 της Ετήσιας Συνάντησης της Αμερικανικής Εταιρείας Κλινικής Ογκολογίας (ASCO20).

Ο γαστρικός καρκίνος είναι ο πέμπτος πιο κοινός καρκίνος στον κόσμο και η τρίτη κύρια αιτία θανάτου από καρκίνο. Το 2018, αναφέρθηκαν περίπου 1 εκατομμύριο νέα κρούσματα παγκοσμίως, με 783.000 θανάτους. Ο γαστρικός καρκίνος είναι συνήθως σε προχωρημένο στάδιο όταν διαγιγνώσκεται. Ακόμη και αν διαγνωστεί σε πρώιμο στάδιο, το ποσοστό επιβίωσης εξακολουθεί να μην είναι υψηλό.

Περίπου το 20% των περιπτώσεων γαστρικού καρκίνου είναι HER2 θετικά. Για τον her2-θετικό ή μεταστατικό γαστρικό καρκίνο, η συνιστώμενη θεραπεία πρώτης γραμμής είναι η χημειοθεραπεία συνδυασμού με τραστουζουμάμπη. Το τραστουζουμάμπη είναι ένα μονοκλωνικό αντίσωμα που στοχεύει στο HER2 και έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει τα αποτελέσματα των ασθενών σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Για ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που υποβάλλονται σε θεραπεία πρώτης γραμμής, η τραστουζουμάμπη δεν έχει δείξει περαιτέρω αποτελεσματικότητα και επί του παρόντος δεν υπάρχουν άλλα εγκεκριμένα στοχευμένα her2 φάρμακα.

HER2 είναι μια πρωτεΐνη υποδοχέα κινάσης τυροσίνη που προωθεί την ανάπτυξη των κυττάρων και εκφράζεται στην επιφάνεια των διαφόρων καρκινικών κυττάρων, όπως ο γαστρικός καρκίνος, καρκίνος του μαστού, και τον καρκίνο του πνεύμονα. Η υπερέκφραση HER2 σχετίζεται με μια ειδική μεταβολή του γονιδίου HER2 (ενίσχυση HER2), που συχνά σχετίζεται με επιθετική νόσο και κακή πρόγνωση.

Το Enhertu (trastuzumab deruxtecan, DS-8201) είναι ένα συζευγμένο αντισωμάτων-φαρμάκων νέας γενιάς (ADC) που χρησιμοποιεί ένα 4-πεπτίδιο linker για να στοχεύσει το HER2 εξανθρωπισμένο μονοκλωνικό αντίσωμα trastuzumab (τραστουζουμάμπη) και ένα νέο παράγωγο εξαϊκής αναστολέα 1 αναστολέα (παράγωγο DX-8951, DXd) συνδέεται μεταξύ τους, η οποία μπορεί να στοχεύσει την παράδοση των κυτταροτοξικών παραγόντων στα καρκινικά κύτταρα, η οποία μπορεί να μειώσει κυτταροτοξικούς παράγοντες σε σύγκριση με τη συμβατική χημειοθεραπεία Πλήρη έκθεση του σώματος.

Τον Μάρτιο του 2019, η AstraZeneca ανήλθε σε συνολική αξία 6,9 δισεκατομμυρίων δολαρίων ΗΠΑ σε ανοσο-ογκολογική συνεργασία με τους Τρεις Πρώτους, αναπτύσσοντας από κοινού το Enhertu για τη θεραπεία καρκινοπαθών με διάφορα επίπεδα έκφρασης HER2 ή μεταλλάξεις HER2, συμπεριλαμβανομένου του γαστρικού καρκίνου , του καρκίνου του παχέος εντέρου και του καρκίνου του πνεύμονα, και του καρκίνου του μαστού με χαμηλή έκφραση HER2. Σύμφωνα με τη συμφωνία, και τα δύο μέρη θα αναπτύξουν και θα εμπορευματοποιήσουν από κοινού την Enhertu σε παγκόσμια κλίμακα. Η Daiichi Sankyo διατηρεί τα αποκλειστικά δικαιώματα στην ιαπωνική αγορά και θα είναι αποκλειστικά υπεύθυνη για την κατασκευή και την προμήθεια.

EvaluatePharma, μια φαρμακευτική υπηρεσία έρευνας αγοράς, προηγουμένως προέβλεψε ότι οι πωλήσεις Enhertu το 2024 αναμένεται να φτάσει 2 δισεκατομμύρια δολάρια.